Ensaio de Intervalos de Dosagem Estendidos para Vacina Oral Contra a Cólera, Quénia

Racional do Estudo Entre outubro de 2022 e fevereiro de 2024, o Quénia enfrentou um surto de cólera com mais de 10.000 casos reportados e 166 mortes em 23 condados. É alarmante que crianças com menos de 10 anos representem um terço dos casos documentados, indicando a sua maior vulnerabilidade à doença. Em fevereiro de 2023, o Quénia vacinou mais de 2,2 milhões de pessoas com uma dose única da vacina oral contra a cólera (VOC). No entanto, esta campanha reativa por si só revelou-se insuficiente para controlar o surto.

Para combater a cólera endémica e prevenir futuros surtos, o Ministério da Saúde do Quénia (MoH) candidatou-se à Gavi, a Aliança para as Vacinas, para receber VOC para uma campanha de vacinação preventiva entre 2025 e 2028. Com base no mapeamento recente de pontos críticos liderado por parceiros do nosso consórcio, o governo planeia realizar campanhas de vacinação em massa em 94 subcondados considerados pontos críticos, alcançando 19 milhões de indivíduos. Esta campanha será a primeira campanha preventiva nacional de VOC na África Oriental. Os conhecimentos adquiridos beneficiarão não só o Quénia, mas também os países vizinhos que enfrentam surtos de cólera.

Os estudos que avaliam o impacto relativo de campanhas que utilizam duas doses com intervalos alargados são limitados. Além disso, estudos anteriores que avaliaram intervalos de dosagem alargados não compararam a durabilidade e imunogenicidade dentro de grupos etários específicos, nem incluíram consistentemente períodos de acompanhamento alargados. Dada a vulnerabilidade específica das crianças, a Força-Tarefa Global para o Controlo da Cólera classifica a investigação sobre os esquemas vacinais ótimos contra a cólera para crianças de um a cinco anos como a prioridade máxima na Agenda de Investigação do Roteiro para a Cólera.

A vacinação com VOC é uma estratégia comprovada e eficaz para prevenir surtos de cólera. No entanto, o regime posológico atualmente recomendado pelo fabricante é difícil de implementar programaticamente e oferece apenas proteção a curto prazo, especialmente em crianças pequenas, a população mais vulnerável. Este estudo visa colmatar esta lacuna, gerando evidências sobre a imunogenicidade e durabilidade da imunidade em diferentes esquemas de dosagem. Ao avaliar a resposta imunitária, particularmente em crianças, este ensaio fornecerá dados críticos para informar estratégias de dosagem ótimas. Os resultados apoiarão o Ministério da Saúde do Quénia no reforço do impacto das campanhas preventivas com VOC e na melhoria dos esforços de controlo da cólera a longo prazo em regiões endémicas.

Riscos e Benefícios

Riscos Potenciais Conhecidos

Associados à administração da vacina oral:

Podem ocorrer efeitos secundários ligeiros a moderados, como desconforto gastrointestinal, náuseas ou diarreia.

Reações alérgicas graves, embora raras, são uma possibilidade e serão monitorizadas.

Alteração de Comportamento:

Embora a literatura sobre comportamentos preventivos sugira que é altamente improvável, é teoricamente possível que os participantes alterem os seus comportamentos de risco assumindo que estão protegidos após a vacinação. Serão aconselhados a continuar a seguir as medidas de prevenção da cólera.

Riscos Específicos da Vacina Euvichol-S:

A Euvichol-S é geralmente bem tolerada. No ensaio clínico de fase 3, dos 1.595 participantes que receberam o produto, 151 (<10%) reportaram algum evento adverso. Os eventos adversos mais comuns após a vacinação foram pirexia (3,6%) e nasofaringite (2,2%).

Os riscos específicos associados a diferentes intervalos de dosagem da Euvichol-S estão em estudo. Os participantes serão informados de quaisquer riscos conhecidos relacionados com a vacina.

Perceções da Comunidade:

A participação no ensaio da vacina pode afetar as perceções da comunidade em relação ao participante. Serão feitos esforços para manter a confidencialidade e gerir cuidadosamente as relações com a comunidade.

Associados à Punção Venosa:

Embora geralmente segura, a punção venosa pode resultar em desconforto ou reações menores, como dor no local da punção, hematomas ou hemorragia ocasional. Os participantes receberão instruções para minimizar e gerir estes potenciais efeitos.

Riscos de eficácia da vacina:

Uma dose da vacina oral contra a cólera oferece proteção a curto prazo contra a cólera, sendo necessária uma segunda dose para imunidade a mais longo prazo. A nossa hipótese é que intervalos mais longos entre doses (3 meses e 1 ano) resultarão numa imunidade a longo prazo semelhante 1 ano após a dose de reforço atrasada, em comparação com o intervalo padrão de 2 semanas 1 ano após a dose de reforço; no entanto, é possível que a proteção contra a cólera diminua antes da 2ª dose. Estes riscos serão claramente comunicados aos participantes, e quaisquer novas informações sobre a eficácia da vacina serão comunicadas à medida que forem disponibilizadas.

Benefícios Potenciais Conhecidos A vacina oral contra a cólera Euvichol-S induz uma resposta imunitária protetora contra a cólera. Assim, espera-se que os participantes deste estudo que recebam a vacina tenham um risco menor de cólera em comparação com aqueles que não estão inscritos no ensaio e não recebem imunização. Além disso, os participantes deste ensaio receberão a vacina antes de esta estar amplamente disponível através das campanhas de vacinação do governo. Este acesso antecipado à vacina proporciona um benefício imediato na redução do risco de infeção por cólera. Adicionalmente, este estudo visa melhorar a compreensão das estratégias de vacinação contra a cólera, podendo levar a intervenções de saúde pública mais eficazes contra a cólera a nível global.

Avaliação dos Riscos e Benefícios Potenciais

O ensaio equilibra os efeitos secundários ligeiros a moderados e os riscos raros mas graves de reações alérgicas da vacina oral contra a cólera Euvichol-S com o benefício esperado de redução do risco de cólera entre os participantes. Embora existam incertezas quanto à longevidade da proteção, especialmente entre intervalos de dosagem, o estudo é crucial para otimizar os esquemas de vacinação e melhorar as estratégias globais de prevenção da cólera.

Objetivos e Critérios de Avaliação O objetivo principal é avaliar e comparar a resposta imunitária, especificamente o título médio geométrico (GMT) vibriocida no plasma, duas semanas após a segunda dose de Euvichol-S, em três intervalos de dosagem: 2 semanas, 3 meses e 1 ano. Os nossos objetivos secundários expandem-se ao avaliar a seroconversão, a resposta imunitária dentro de diferentes grupos etários, monitorizar diferenças de GMT a longo prazo, avaliar a incidência de cólera e documentar o perfil de segurança da vacina em intervalos de dosagem alargados. Adicionalmente, os nossos objetivos exploratórios incluem analisar o anticorpo plasmático específico para o polissacarídeo O-específico (OSP) de V. cholerae, plasmablastos circulantes com homing intestinal (um marcador substituto da resposta imunitária mucosa), e a magnitude e dinâmica da resposta das células B de memória, para obter insights abrangentes sobre a imunogenicidade da vacina ao longo de 18 meses.

Objetivo Principal Avaliar e comparar a resposta imunitária à Euvichol-S, medida pelo título médio geométrico (GMT) vibriocida no plasma duas semanas após a segunda dose da vacina, em diferentes intervalos de dosagem em participantes com 1 ano ou mais.

Hipóteses:

A resposta imunitária a um intervalo de dosagem de três meses ou doze meses da Euvichol-S é não inferior ao intervalo recomendado de duas semanas em participantes com 1 ano ou mais, duas semanas após a segunda dose.

Esta não inferioridade persiste dentro de grupos etários específicos: crianças pequenas (1-4 anos), crianças mais velhas (5-14 anos) e adultos (15+ anos), conforme medido aos 6 meses, 12 meses e 18 meses após a inscrição.

Objetivos Secundários Comparar o GMT vibriocida no plasma em diferentes intervalos de dosagem dentro de grupos etários específicos.

Avaliar a seroconversão de anticorpos vibriocidas em relação aos intervalos de dosagem entre todos os participantes e dentro de cada grupo etário.

Monitorizar e documentar as alterações no GMT vibriocida durante um período de acompanhamento de 18 meses, comparando entre grupos de intervalos de dosagem e dentro de grupos etários.

Avaliar e comparar a incidência da doença por cólera durante um acompanhamento de 18 meses, focando na associação com grupos etários e intervalos de dosagem.

Avaliar e descrever o perfil de segurança e tolerabilidade de intervalos de dosagem alargados da Euvichol-S.

Objetivos Exploratórios Avaliar e comparar as seguintes medidas a) entre todos os participantes do estudo e b) dentro de cada grupo etário: Respostas de IgA e IgG anti-polissacarídeo O-específico (OSP) no plasma durante um período de acompanhamento de 18 meses

Plasmablastos circulantes com homing intestinal anti-OSP na linha de base e 5 dias após cada dose da vacina numa subcoorte de crianças com menos de 15 anos Células B de memória circulantes anti-OSP na linha de base e 14 dias após as doses de reforço após cada dose da vacina numa subcoorte de crianças com menos de 15 anos Avaliar e comparar a persistência da resposta imunitária plasmática anti-OSP e vibriocida durante um período de acompanhamento de 18 meses por grupo etário e intervalo de dosagem.

Comparação da Incidência da Doença por Cólera: Isto envolve comparar a incidência de cólera ao longo de 18 meses entre diferentes grupos etários e intervalos de dosagem. É uma medida direta da eficácia da vacina na prevenção da doença no contexto do mundo real.

Avaliação do Perfil de Segurança: Os investigadores irão registar e analisar eventos adversos, abrangendo 18 meses desde a vacinação inicial até ao acompanhamento final, para avaliar a segurança da vacina em diferentes esquemas de dosagem.