口服霍乱疫苗延长给药间隔试验，肯尼亚

研究背景 2022年10月至2024年2月期间，肯尼亚暴发霍乱疫情，23个县报告了超过10,000例病例和166例死亡。 令人担忧的是，10岁以下儿童占记录病例的三分之一，表明他们对该疾病的脆弱性更高。 2023年2月，肯尼亚为超过220万人接种了单剂口服霍乱疫苗（OCV）。 然而，仅靠这种应对性疫苗接种活动已被证明不足以控制疫情。

为解决地方性霍乱并预防未来疫情，肯尼亚卫生部已向全球疫苗免疫联盟（Gavi）申请在2025年至2028年期间获得OCV，用于预防性疫苗接种活动。 基于我们联盟合作伙伴近期主导的热点地区测绘，政府计划在94个热点县开展大规模疫苗接种活动，覆盖1900万人。 该活动将成为东非首次全国性OCV预防性接种活动。 所获经验不仅将使肯尼亚受益，也将惠及正在经历霍乱疫情的邻国。

评估采用延长间隔期双剂接种活动相对影响的研究有限。 此外，先前评估延长给药间隔期的研究未比较特定年龄组内的持久性和免疫原性，也未持续包含延长随访期。 鉴于儿童的特定脆弱性，全球霍乱控制工作组将1至5岁儿童最佳霍乱疫苗接种方案研究列为霍乱路线图研究议程中的最高优先级。

接种OCV是预防霍乱疫情行之有效的策略。 然而，当前制造商推荐的给药方案在计划实施上具有挑战性，且仅提供短期保护，尤其对最脆弱的群体——幼儿而言。 本研究旨在通过生成不同给药方案下免疫原性和免疫持久性的证据来填补这一空白。 通过评估免疫反应，特别是在儿童中的反应，该试验将提供关键数据以指导最佳给药策略。 研究结果将支持肯尼亚卫生部增强预防性OCV接种活动的影响，并改善地方性区域的长期霍乱控制工作。

风险与获益

已知潜在风险

与口服疫苗给药相关：

可能出现轻度至中度副作用，如胃肠道不适、恶心或腹泻。

严重过敏反应虽罕见，但存在可能，并将受到监测。

行为改变：

尽管关于预防性行为的文献表明可能性极低，但理论上参与者可能在接种后认为自己受到保护而改变风险行为。 将建议他们继续遵循霍乱预防措施。

Euvichol-S疫苗的特定风险：

Euvichol-S通常耐受性良好。 在3期临床试验中，1,595名接受该产品的参与者中，151人（<10%）报告了任何不良事件。 接种后最常见的不良事件为发热（3.6%）和鼻咽炎（2.2%）。

与Euvichol-S不同给药间隔期相关的特定风险正在研究中。 参与者将被告知与疫苗相关的任何已知风险。

社区看法：

参与疫苗试验可能会影响社区对参与者的看法。 将努力保持保密性并谨慎处理社区关系。

与静脉穿刺相关：

虽然通常安全，但静脉穿刺可能导致不适或轻微反应，如穿刺部位疼痛、瘀伤或偶发出血。 参与者将收到指导以最小化并管理这些潜在影响。

疫苗效力风险：

单剂口服霍乱疫苗仅提供短期霍乱保护，需要第二剂以获得长期免疫力。 我们的假设是，较长给药间隔期（3个月和1年）将在延迟加强剂后1年产生与标准2周给药间隔期在加强剂后1年相似的长期免疫力；然而，在第二剂之前，对霍乱的保护可能减弱。 这些风险将向参与者明确传达，任何关于疫苗效力的新信息将在获得后及时传达。

已知潜在获益 Euvichol-S口服霍乱疫苗可诱导针对霍乱的保护性免疫反应。 因此，本研究中接受疫苗的参与者与未参加试验且未接受免疫的个体相比，预计霍乱风险更低。 此外，本试验的参与者将在疫苗通过政府接种活动广泛可用之前获得疫苗。 这种早期获得疫苗的机会为降低其霍乱感染风险提供了即时获益。 此外，本研究旨在增强对霍乱疫苗接种策略的理解，可能推动全球更有效的霍乱公共卫生干预措施。

潜在风险与获益评估

该试验权衡了Euvichol-S口服霍乱疫苗的轻度至中度副作用以及罕见但严重的过敏反应风险，与参与者霍乱风险降低的预期获益。 尽管在保护持久性方面存在不确定性，尤其是在给药间隔期间，但该研究对于优化疫苗接种计划和增强全球霍乱预防策略至关重要。

目标与终点 主要目标是在三个给药间隔期（2周、3个月和1年）中评估和比较第二次接种Euvichol-S后两周的免疫反应，特别是血浆杀弧菌几何平均滴度（GMT）。 我们的次要目标扩展了这一点，通过评估血清转化率、不同年龄组内的免疫反应、监测长期GMT差异、评估霍乱发病率以及记录延长给药间隔期内疫苗的安全性特征。 此外，我们的探索性目标包括分析霍乱弧菌O特异性多糖（OSP）特异性血浆抗体、循环归巢肠道浆母细胞（黏膜免疫反应的替代标志物）以及记忆B细胞反应强度和动态，以全面了解疫苗在18个月内的免疫原性。

主要目标 评估和比较不同给药间隔期下，1岁及以上参与者第二次接种疫苗后两周，通过血浆杀弧菌几何平均滴度（GMT）测量的对Euvichol-S的免疫反应。

假设：

在第二次接种后两周，1岁及以上参与者中，三个月或十二个月给药间隔期对Euvichol-S的免疫反应不劣于推荐的两周间隔期。

这种非劣效性在特定年龄组内持续存在：幼儿（1-4岁）、较大儿童（5-14岁）和成人（15岁及以上），在入组后6个月、12个月和18个月测量。

次要目标 比较特定年龄组内不同给药间隔期的血浆杀弧菌GMT。

评估所有参与者及各年龄组中杀弧菌抗体血清转化率与给药间隔期的关系。

在18个月随访期内监测和记录杀弧菌GMT的变化，比较给药间隔组之间和年龄组内部。

评估和比较18个月随访期内霍乱疾病的发病率，重点关注与年龄组和给药间隔期的关联。

评估和描述延长给药间隔期Euvichol-S的安全性和耐受性特征。

探索性目标 评估和比较以下指标 a) 在所有研究参与者中及 b) 在各年龄组内：18个月随访期内血浆中抗O特异性多糖（OSP）IgA和IgG反应

在15岁以下儿童亚组中，基线时和每次接种疫苗后5天的循环归巢肠道抗OSP浆母细胞 在15岁以下儿童亚组中，基线时和每次接种疫苗加强剂后14天的循环抗OSP记忆B细胞 按年龄组和给药间隔期评估和比较18个月随访期内血浆抗OSP和杀弧菌免疫反应的持久性。

霍乱疾病发病率比较：这涉及比较18个月内不同年龄组和给药间隔期的霍乱发病率。 这是疫苗在现实环境中预防疾病有效性的直接衡量指标。

安全性特征评估：研究者将记录和分析从首次接种到最后随访的18个月期间的不良事件，以评估不同给药方案下疫苗的安全性。