Studio sugli Intervalli di Somministrazione Prolungati per il Vaccino Orale contro il Colera, Kenya

Razionale dello Studio Tra ottobre 2022 e febbraio 2024, il Kenya ha vissuto un'epidemia di colera con oltre 10.000 casi segnalati e 166 decessi in 23 contee. È allarmante che i bambini sotto i 10 anni di età rappresentino un terzo dei casi documentati, indicando la loro maggiore vulnerabilità alla malattia. A febbraio 2023, il Kenya ha vaccinato oltre 2,2 milioni di persone con una singola dose di vaccino orale contro il colera (OCV). Tuttavia, questa campagna reattiva da sola si è dimostrata insufficiente per controllare l'epidemia.

Per affrontare il colera endemico e prevenire future epidemie, il Ministero della Salute del Kenya ha presentato domanda a Gavi, l'Alleanza per i Vaccini, per ricevere l'OCV per una campagna di vaccinazione preventiva dal 2025 al 2028. Sulla base della recente mappatura dei punti caldi guidata dai partner del nostro consorzio, il governo prevede di condurre campagne di vaccinazione di massa in 94 sottocontee a rischio, raggiungendo 19 milioni di individui. Questa campagna segnerà la prima campagna preventiva nazionale di OCV nell'Africa orientale. Le conoscenze acquisite beneficeranno non solo il Kenya ma anche i paesi vicini che stanno vivendo epidemie di colera.

Gli studi che valutano l'impatto relativo delle campagne che utilizzano due dosi con intervalli prolungati sono limitati. Inoltre, studi precedenti che valutavano intervalli di dosaggio prolungati non hanno confrontato la durata e l'immunogenicità all'interno di specifici gruppi di età, né hanno incluso in modo coerente periodi di follow-up estesi. Data la specifica vulnerabilità dei bambini, il Gruppo di Lavoro Globale per il Controllo del Colera classifica la ricerca sui programmi ottimali di vaccinazione contro il colera per i bambini da uno a cinque anni come la massima priorità nell'Agenda di Ricerca della Roadmap del Colera.

La vaccinazione con OCV è una strategia comprovata ed efficace per prevenire le epidemie di colera. Tuttavia, l'attuale regime di dosaggio raccomandato dal produttore è difficile da implementare a livello programmatico e offre solo una protezione a breve termine, specialmente nei bambini piccoli, la popolazione più vulnerabile. Questo studio mira a colmare questa lacuna generando evidenze sull'immunogenicità e sulla durata dell'immunità attraverso diversi schemi di dosaggio. Valutando la risposta immunitaria, in particolare nei bambini, questo trial fornirà dati critici per informare strategie di dosaggio ottimali. I risultati supporteranno il Ministero della Salute del Kenya nel migliorare l'impatto delle campagne preventive di OCV e nel migliorare gli sforzi di controllo a lungo termine del colera nelle regioni endemiche.

Rischi e Benefici

Rischi Potenziali Conosciuti

Associati alla somministrazione del vaccino orale:

Possono verificarsi effetti collaterali da lievi a moderati, come fastidio gastrointestinale, nausea o diarrea.

Reazioni allergiche gravi, sebbene rare, sono una possibilità e saranno monitorate.

Cambiamento Comportamentale:

Sebbene la letteratura sui comportamenti preventivi suggerisca che sia altamente improbabile, è teoricamente possibile che i partecipanti possano modificare i loro comportamenti a rischio assumendo di essere protetti dopo la vaccinazione. Sarà consigliato loro di continuare a seguire le misure di prevenzione del colera.

Rischi Specifici del Vaccino Euvichol-S:

Euvichol-S è generalmente ben tollerato. Nel trial clinico di fase 3, su 1.595 partecipanti che hanno ricevuto il prodotto, 151 (<10%) hanno riportato qualsiasi evento avverso. Gli eventi avversi più comuni dopo la vaccinazione sono stati piressia (3,6%) e rinofaringite (2,2%).

I rischi specifici associati a diversi intervalli di dosaggio di Euvichol-S sono in fase di studio. Ai partecipanti saranno comunicati tutti i rischi noti relativi al vaccino.

Percezioni della Comunità:

La partecipazione al trial del vaccino potrebbe influenzare le percezioni della comunità nei confronti del partecipante. Saranno compiuti sforzi per mantenere la riservatezza e gestire attentamente le relazioni con la comunità.

Associati alla Puntura Venosa:

Sebbene generalmente sicura, la puntura venosa può causare fastidio o reazioni minori come dolore nel sito di puntura, lividi o occasionali sanguinamenti. Ai partecipanti saranno fornite istruzioni per minimizzare e gestire questi potenziali effetti.

Rischi di efficacia del vaccino:

Una dose di vaccino orale contro il colera offre una protezione a breve termine contro il colera, rendendo necessaria una seconda dose per un'immunità a lungo termine. La nostra ipotesi è che intervalli più lunghi tra le dosi (3 mesi e 1 anno) risulteranno in un'immunità a lungo termine simile a 1 anno dopo la dose di richiamo ritardata rispetto all'intervallo di dosaggio standard di 2 settimane a 1 anno dopo la dose di richiamo; tuttavia, è possibile che la protezione contro il colera possa diminuire prima della 2a dose. Questi rischi saranno chiaramente comunicati ai partecipanti e qualsiasi nuova informazione riguardante l'efficacia del vaccino sarà comunicata non appena disponibile.

Benefici Potenziali Conosciuti Il vaccino orale contro il colera Euvichol-S induce una risposta immunitaria protettiva contro il colera. Pertanto, i partecipanti a questo studio che ricevono il vaccino dovrebbero avere un rischio inferiore di colera rispetto a coloro che non sono arruolati nel trial e non ricevono l'immunizzazione. Inoltre, i partecipanti a questo trial riceveranno il vaccino prima che diventi ampiamente disponibile attraverso le campagne di vaccinazione governative. Questo accesso anticipato al vaccino fornisce un beneficio immediato nel ridurre il loro rischio di infezione da colera. Inoltre, questo studio mira a migliorare la comprensione delle strategie di vaccinazione contro il colera, potenzialmente portando a interventi di salute pubblica più efficaci contro il colera a livello globale.

Valutazione dei Rischi e Benefici Potenziali

Il trial bilancia gli effetti collaterali da lievi a moderati e i rischi rari ma gravi di reazioni allergiche del vaccino orale contro il colera Euvichol-S rispetto al beneficio atteso di ridotto rischio di colera tra i partecipanti. Sebbene ci siano incertezze riguardo alla durata della protezione, specialmente tra gli intervalli di dosaggio, lo studio è fondamentale per ottimizzare i programmi di vaccinazione e migliorare le strategie globali di prevenzione del colera.

Obiettivi e Endpoint L'obiettivo primario è valutare e confrontare la risposta immunitaria, specificamente il GMT vibriocida plasmatico, due settimane dopo la seconda dose di Euvichol-S, attraverso tre intervalli di dosaggio: 2 settimane, 3 mesi e 1 anno. I nostri obiettivi secondari si espandono su questo valutando la sieroconversione, la risposta immunitaria all'interno di diversi gruppi di età, monitorando le differenze di GMT a lungo termine, valutando l'incidenza del colera e documentando il profilo di sicurezza del vaccino su intervalli di dosaggio estesi. Inoltre, i nostri obiettivi esplorativi includono l'analisi degli anticorpi plasmatici specifici per il polisaccaride O-specifico (OSP) di V. cholerae, dei plasmablasti circolanti che si dirigono all'intestino (un marcatore surrogato per la risposta immunitaria mucosale) e dell'entità e dinamica della risposta delle cellule B della memoria, per ottenere approfondimenti completi sull'immunogenicità del vaccino su 18 mesi.

Obiettivo Primario Valutare e confrontare la risposta immunitaria a Euvichol-S, misurata dal titolo geometrico medio (GMT) vibriocida plasmatico due settimane dopo la seconda dose di vaccino, attraverso diversi intervalli di dosaggio in partecipanti di età pari o superiore a 1 anno.

Ipotesi:

La risposta immunitaria a un intervallo di dosaggio di tre mesi o dodici mesi di Euvichol-S non è inferiore all'intervallo raccomandato di due settimane in partecipanti di età pari o superiore a 1 anno due settimane dopo la seconda dose.

Questa non inferiorità persiste all'interno di specifici gruppi di età: bambini piccoli (1-4 anni), bambini più grandi (5-14 anni) e adulti (15+ anni), come misurato a 6 mesi, 12 mesi e 18 mesi dopo l'arruolamento.

Obiettivi Secondari Confrontare il GMT vibriocida plasmatico attraverso diversi intervalli di dosaggio all'interno di specifici gruppi di età.

Valutare la sieroconversione degli anticorpi vibriocidi in relazione agli intervalli di dosaggio tra tutti i partecipanti e all'interno di ciascun gruppo di età.

Monitorare e documentare i cambiamenti nel GMT vibriocida su un periodo di follow-up di 18 mesi, confrontando tra gruppi di intervalli di dosaggio e all'interno dei gruppi di età.

Valutare e confrontare l'incidenza della malattia colera su un follow-up di 18 mesi, focalizzandosi sull'associazione con gruppi di età e intervalli di dosaggio.

Valutare e descrivere il profilo di sicurezza e tollerabilità degli intervalli di dosaggio estesi di Euvichol-S.

Obiettivi Esplorativi Valutare e confrontare le seguenti misure a) tra tutti i partecipanti allo studio e b) all'interno di ciascun gruppo di età: Risposte IgA e IgG anti-polisaccaride O-specifico (OSP) nel plasma su un periodo di follow-up di 18 mesi

Plasmablasti circolanti che si dirigono all'intestino anti-OSP al basale e 5 giorni dopo ciascuna dose di vaccino in una sottocohorte di bambini sotto i 15 anni Cellule B della memoria circolanti anti-OSP al basale e 14 giorni dopo le dosi di richiamo dopo ciascuna dose di vaccino in una sottocohorte di bambini sotto i 15 anni Valutare e confrontare la persistenza della risposta immunitaria plasmatica anti-OSP e vibriocida su un periodo di follow-up di 18 mesi per gruppo di età e intervallo di dosaggio.

Confronto dell'Incidenza della Malattia Colera: Ciò comporta il confronto dell'incidenza del colera su 18 mesi attraverso diversi gruppi di età e intervalli di dosaggio. È una misura diretta dell'efficacia del vaccino nel prevenire la malattia in un contesto reale.

Valutazione del Profilo di Sicurezza: Gli investigatori registreranno e analizzeranno gli eventi avversi, coprendo 18 mesi dalla vaccinazione iniziale al follow-up finale, per valutare la sicurezza del vaccino su diversi schemi di dosaggio.