Badanie Przedłużonych Interwałów Dawkowania Doustnej Szczepionki Przeciw Cholerze, Kenia

Uzasadnienie badania Od października 2022 do lutego 2024 roku w Kenii miał miejsce wybuch epidemii cholery, odnotowano ponad 10 000 przypadków i 166 zgonów w 23 hrabstwach. Niepokojąco, dzieci poniżej 10. roku życia stanowią jedną trzecią udokumentowanych przypadków, co wskazuje na ich zwiększoną podatność na chorobę. W lutym 2023 roku Kenia zaszczepiła ponad 2,2 miliona ludzi jedną dawką doustnej szczepionki przeciw cholerze (OCV). Jednak sama ta reaktywna kampania okazała się niewystarczająca do opanowania wybuchu epidemii.

Aby przeciwdziałać endemicznej cholerze i zapobiec przyszłym wybuchom, Ministerstwo Zdrowia Kenii (MoH) złożyło wniosek do Gavi, Sojuszu na rzecz Szczepionek, o otrzymanie OCV na kampanię profilaktycznych szczepień w latach 2025-2028. W oparciu o niedawne mapowanie ognisk prowadzone przez partnerów w naszym konsorcjum, rząd planuje przeprowadzić masowe kampanie szczepień w 94 podhrabstwach ognisk, docierając do 19 milionów osób. Ta kampania będzie pierwszą krajową kampanią profilaktyczną OCV w Afryce Wschodniej. Zdobyte wnioski przyniosą korzyści nie tylko Kenii, ale także sąsiednim krajom doświadczającym wybuchów cholery.

Badania oceniające względny wpływ kampanii wykorzystujących dwie dawki w wydłużonych odstępach są ograniczone. Ponadto, wcześniejsze badania oceniające wydłużone odstępy dawkowania nie porównywały trwałości i immunogenności w obrębie określonych grup wiekowych, ani nie obejmowały konsekwentnie wydłużonych okresów obserwacji. Biorąc pod uwagę szczególną podatność dzieci, Globalna Grupa Zadaniowa ds. Kontroli Cholery (Global Task Force for Cholera Control) uznaje badania nad optymalnymi schematami szczepień przeciw cholerze dla dzieci w wieku od jednego do pięciu lat za najwyższy priorytet w Agendzie Badawczej Mapy Drogowej Cholery.

Szczepienie OCV jest sprawdzoną, skuteczną strategią zapobiegania wybuchom cholery. Jednak obecny rekomendowany przez producenta schemat dawkowania jest trudny do wdrożenia programowo i oferuje jedynie krótkoterminową ochronę, szczególnie u małych dzieci, najbardziej narażonej populacji. Niniejsze badanie ma na celu wypełnienie tej luki poprzez generowanie dowodów na temat immunogenności i trwałości odporności w różnych schematach dawkowania. Oceniając odpowiedź immunologiczną, szczególnie u dzieci, to badanie dostarczy kluczowych danych do opracowania optymalnych strategii dawkowania. Wyniki wspomogą kenijskie Ministerstwo Zdrowia w zwiększaniu skuteczności profilaktycznych kampanii OCV i poprawie długoterminowych działań kontroli cholery w regionach endemicznych.

Ryzyka i Korzyści

Znane Potencjalne Ryzyka

Związane z podaniem szczepionki doustnej:

Możliwe jest wystąpienie łagodnych do umiarkowanych działań niepożądanych, takich jak dyskomfort żołądkowo-jelitowy, nudności czy biegunka.

Poważne reakcje alergiczne, choć rzadkie, są możliwe i będą monitorowane.

Zmiana Zachowania:

Chociaż literatura na temat zachowań prewencyjnych sugeruje, że jest to mało prawdopodobne, teoretycznie możliwe jest, że uczestnicy mogą zmienić swoje zachowania ryzykowne, zakładając, że są chronieni po szczepieniu. Będą instruowani, aby nadal przestrzegać środków zapobiegania cholerze.

Specyficzne Ryzyka związane ze Szczepionką Euvichol-S:

Euvichol-S jest na ogół dobrze tolerowana. W badaniu klinicznym fazy 3, spośród 1595 uczestników, którzy otrzymali produkt, 151 (<10%) zgłosiło jakiekolwiek zdarzenie niepożądane. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi po szczepieniu były gorączka (3,6%) i zapalenie nosogardła (2,2%).

Specyficzne ryzyka związane z różnymi odstępami dawkowania Euvichol-S są przedmiotem badania. Uczestnicy zostaną poinformowani o wszelkich znanych ryzykach związanych ze szczepionką.

Percepcja Społeczności:

Udział w badaniu szczepionki może wpłynąć na postrzeganie uczestnika przez społeczność. Podejmowane będą starania, aby zachować poufność i ostrożnie zarządzać relacjami ze społecznością.

Związane z Nakłuciem Żyły:

Chociaż na ogół bezpieczne, nakłucie żyły może powodować dyskomfort lub drobne reakcje, takie jak ból w miejscu nakłucia, siniaki lub sporadyczne krwawienie. Uczestnicy otrzymają instrukcje, jak minimalizować i radzić sobie z tymi potencjalnymi efektami.

Ryzyka skuteczności szczepionki:

Jedna dawka doustnej szczepionki przeciw cholerze zapewnia krótkoterminową ochronę przed cholerą, wymagając drugiej dawki dla dłuższej odporności. Nasza hipoteza jest taka, że dłuższe odstępy między dawkami (3 miesiące i 1 rok) zaowocują podobną długoterminową odpornością w 1 rok po opóźnionej dawce przypominającej, jak w przypadku standardowego 2-tygodniowego odstępu dawkowania w 1 rok po dawce przypominającej; jednak możliwe jest, że ochrona przed cholerą może osłabnąć przed podaniem 2. dawki. Te ryzyka będą jasno komunikowane uczestnikom, a wszelkie nowe informacje dotyczące skuteczności szczepionki będą przekazywane w miarę ich pojawiania się.

Znane Potencjalne Korzyści Szczepionka doustna przeciw cholerze Euvichol-S wywołuje ochronną odpowiedź immunologiczną przeciw cholerze. Zatem oczekuje się, że uczestnicy tego badania, którzy otrzymają szczepionkę, będą mieli mniejsze ryzyko zachorowania na cholerę w porównaniu z osobami, które nie są zapisane do badania i nie otrzymują immunizacji. Dodatkowo, uczestnicy tego badania otrzymają szczepionkę, zanim stanie się ona szeroko dostępna poprzez rządowe kampanie szczepień. Ten wczesny dostęp do szczepionki zapewnia natychmiastową korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka zakażenia cholerą. Ponadto, to badanie ma na celu pogłębienie zrozumienia strategii szczepień przeciw cholerze, potencjalnie prowadząc do bardziej skutecznych interwencji zdrowia publicznego przeciw cholerze na całym świecie.

Ocena Potencjalnych Ryzyk i Korzyści

Badanie równoważy łagodne do umiarkowanych działania niepożądane oraz rzadkie, ale poważne ryzyko reakcji alergicznych na doustną szczepionkę przeciw cholerze Euvichol-S z oczekiwaną korzyścią w postaci zmniejszonego ryzyka cholery wśród uczestników. Chociaż istnieją niepewności dotyczące długotrwałości ochrony, szczególnie między odstępami dawkowania, badanie ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji harmonogramów szczepień i wzmocnienia globalnych strategii zapobiegania cholerze.

Cele i Punkty Końcowe Głównym celem jest ocena i porównanie odpowiedzi immunologicznej, konkretnie geometrycznego średniego miana (GMT) wibriobójczego w osoczu, dwa tygodnie po drugiej dawce Euvichol-S, w trzech odstępach dawkowania: 2 tygodnie, 3 miesiące i 1 rok. Nasze cele drugorzędne rozszerzają to poprzez ocenę serokonwersji, odpowiedzi immunologicznej w różnych grupach wiekowych, monitorowanie długoterminowych różnic GMT, ocenę częstości występowania cholery oraz dokumentowanie profilu bezpieczeństwa szczepionki przy wydłużonych odstępach dawkowania. Dodatkowo, nasze cele eksploracyjne obejmują analizę swoistych przeciwciał osoczowych przeciwko polisacharydowi O (OSP) V. cholerae, krążących plazmablastów ukierunkowanych na jelita (marker zastępczy dla odpowiedzi immunologicznej błony śluzowej) oraz wielkości i dynamiki odpowiedzi komórek pamięci B, aby uzyskać kompleksowy wgląd w immunogenność szczepionki przez 18 miesięcy.

Cel Główny Ocena i porównanie odpowiedzi immunologicznej na Euvichol-S, mierzonej przez geometryczne średnie miano (GMT) wibriobójcze w osoczu dwa tygodnie po drugiej dawce szczepionki, w różnych odstępach dawkowania u uczestników w wieku 1 roku i starszych.

Hipotezy:

Odpowiedź immunologiczna na odstęp dawkowania Euvichol-S wynoszący trzy miesiące lub dwanaście miesięcy jest niegorsza od zalecanego odstępu dwutygodniowego u uczestników w wieku 1 roku i starszych dwa tygodnie po drugiej dawce.

Ta nieniższość utrzymuje się w obrębie określonych grup wiekowych: małe dzieci (1-4 lata), starsze dzieci (5-14 lat) i dorośli (15+ lat), mierzona w 6, 12 i 18 miesięcy po rekrutacji.

Cele Drugorzędowe Porównanie geometrycznego średniego miana (GMT) wibriobójczego w osoczu w różnych odstępach dawkowania w obrębie określonych grup wiekowych.

Ocena serokonwersji przeciwciał wibriobójczych w odniesieniu do odstępów dawkowania wśród wszystkich uczestników i w każdej grupie wiekowej.

Monitorowanie i dokumentowanie zmian w GMT wibriobójczym w 18-miesięcznym okresie obserwacji, porównując między grupami odstępów dawkowania i w obrębie grup wiekowych.

Ocena i porównanie częstości występowania choroby cholery w 18-miesięcznym okresie obserwacji, ze szczególnym uwzględnieniem związku z grupami wiekowymi i odstępami dawkowania.

Ocena i opisanie profilu bezpieczeństwa i tolerancji wydłużonych odstępów dawkowania Euvichol-S.

Cele Eksploracyjne Oceń i porównaj następujące miary a) wśród wszystkich uczestników badania oraz b) w każdej grupie wiekowej: Odpowiedzi przeciwciał IgA i IgG przeciwko polisacharydowi O (OSP) w osoczu w 18-miesięcznym okresie obserwacji

Krążące plazmablasty ukierunkowane na jelita, specyficzne dla OSP, na początku i 5 dni po każdej dawce szczepionki w podkohorcie dzieci poniżej 15. roku życia Krążące komórki pamięci B specyficzne dla OSP na początku i 14 dni po dawkach przypominających po każdej dawce szczepionki w podkohorcie dzieci poniżej 15. roku życia Oceń i porównaj utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej przeciwko OSP w osoczu i odpowiedzi wibriobójczej w 18-miesięcznym okresie obserwacji według grupy wiekowej i odstępu dawkowania.

Porównanie Częstości Występowania Cholery: Obejmuje to porównanie częstości występowania cholery przez 18 miesięcy w różnych grupach wiekowych i odstępach dawkowania. Jest to bezpośredni pomiar skuteczności szczepionki w zapobieganiu chorobie w warunkach rzeczywistych.

Ocena Profilu Bezpieczeństwa: Badacze będą rejestrować i analizować zdarzenia niepożądane, obejmujące 18 miesięcy od początkowego szczepienia do ostatniej wizyty kontrolnej, aby ocenić bezpieczeństwo szczepionki przy różnych schematach dawkowania.