Utvidet doseringsintervallstudie for oral kolera-vaksine, Kenya

Studiens rasjonalitet Mellom oktober 2022 og februar 2024 har Kenya opplevd et kolera-utbrudd med over 10 000 rapporterte tilfeller og 166 dødsfall i 23 fylker. Alarmerende nok utgjør barn under 10 år en tredjedel av de dokumenterte tilfellene, noe som indikerer deres økte sårbarhet for sykdommen. I februar 2023 vaksinerte Kenya mer enn 2,2 millioner mennesker med en enkeltdose oral kolera-vaksine (OCV). Denne reaktive kampanjen alene har imidlertid vist seg utilstrekkelig til å kontrollere utbruddet.

For å håndtere endemisk kolera og forhindre fremtidige utbrudd, har Kenyas helseministerium (MoH) søkt til Gavi, the Vaccine Alliance, for å motta OCV til en forebyggende vaksinasjonskampanje fra 2025 til 2028. Basert på nylig hotspot-kartlegging ledet av partnere i vårt konsortium, planlegger regjeringen å gjennomføre massevaksinasjonskampanjer i 94 hotspot-underfylker, og nå 19 millioner individer. Denne kampanjen vil markere den første nasjonale forebyggende kampanjen med OCV i Øst-Afrika. Erfaringer som oppnås vil gagne ikke bare Kenya, men også naboland som opplever kolera-utbrudd.

Studier som evaluerer den relative virkningen av kampanjer som bruker to doser med utvidede intervaller, er begrensede. I tillegg har tidligere studier som vurderer utvidede doseringsintervaller ikke sammenlignet holdbarhet og immunogenisitet innenfor spesifikke aldersgrupper, og har heller ikke konsekvent inkludert utvidede oppfølgingsperioder. Gitt barns spesielle sårbarhet, rangerer Global Task Force for Cholera Control forskning på optimale kolera-vaksineskjemaer for barn fra ett til fem år som høyeste prioritet i Cholera Roadmap Research Agenda.

Vaksinasjon med OCV er en bevist, effektiv strategi for å forhindre kolera-utbrudd. Imidlertid er den nåværende produsentanbefalte doseringsregimet utfordrende å implementere programmatisk og gir kun kortsiktig beskyttelse, spesielt hos små barn, den mest sårbare befolkningen. Denne studien tar sikte på å adressere dette gapet ved å generere bevis på immunogenisitet og holdbarhet av immunitet på tvers av forskjellige doseringsskjemaer. Ved å evaluere immunresponsen, spesielt hos barn, vil denne studien gi kritisk data for å informere optimale doseringsstrategier. Funnene vil støtte Kenyas helseministerium i å forbedre effekten av forebyggende OCV-kampanjer og forbedre langsiktige kolera-kontrollinnsatser i endemiske regioner.

Risikoer og fordeler

Kjente potensielle risikoer

Assosiert med oral vaksineadministrering:

Milde til moderate bivirkninger, som gastrointestinal ubehag, kvalme eller diaré, kan forekomme.

Alvorlige allergiske reaksjoner, selv om sjeldne, er en mulighet og vil bli overvåket.

Atferdsendring:

Selv om litteraturen om forebyggende atferd antyder at det er svært usannsynlig, er det teoretisk mulig at deltakere kan endre sine risikoatferd under antagelse om at de er beskyttet etter vaksinasjon. De vil bli rådet til å fortsette å følge kolera-forebyggende tiltak.

Spesifikke risikoer fra Euvichol-S-vaksinen:

Euvichol-S er generelt godt tolerert. I fase 3 klinisk studie, av 1 595 deltakere som mottok produktet, rapporterte 151 (<10%) en bivirkning. De vanligste bivirkningene etter vaksinasjon var feber (3,6%) og nesebetennelse (2,2%).

De spesifikke risikoene assosiert med forskjellige doseringsintervaller av Euvichol-S er under undersøkelse. Deltakere vil bli informert om alle kjente risikoer knyttet til vaksinen.

Samfunnsoppfatninger:

Deltakelse i vaksinestudien kan påvirke samfunnsoppfatninger overfor deltakeren. Innsats vil bli gjort for å opprettholde konfidensialitet og håndtere samfunnsrelasjoner nøye.

Assosiert med venepunksjon:

Selv om generelt trygt, kan venepunksjon resultere i ubehag eller mindre reaksjoner som smerte på punkteringsstedet, blåmerker eller tilfeldig blødning. Deltakere vil motta instruksjoner for å minimere og håndtere disse potensielle effektene.

Vaksineeffektivitetsrisikoer:

En dose oral kolera-vaksine gir kortsiktig beskyttelse mot kolera, noe som krever en andre dose for langsiktig immunitet. Vår hypotese er at lengre intervaller mellom doser (3 måneder og 1 år) vil resultere i lignende langsiktig immunitet ved 1 år etter den forsinkede boosterdosen som med standard 2-ukers doseringsintervall ved 1 år etter boosterdosen; imidlertid er det mulig at beskyttelsen mot kolera kan avta før den 2. dosen. Disse risikoene vil tydelig kommuniseres til deltakere, og all ny informasjon angående vaksineeffektivitet vil bli kommunisert etter hvert som den blir tilgjengelig.

Kjente potensielle fordeler Euvichol-S oral kolera-vaksine induserer en beskyttende immunrespons mot kolera. Dermed forventes det at deltakere i denne studien som mottar vaksinen har lavere risiko for kolera sammenlignet med de som ikke er påmeldt studien og ikke mottar immunisering. I tillegg vil deltakere i denne studien motta vaksinen før den blir allment tilgjengelig gjennom statlige vaksinasjonskampanjer. Denne tidlige tilgangen til vaksinen gir en umiddelbar fordel i å redusere deres risiko for kolera-infeksjon. Videre tar denne studien sikte på å forbedre forståelsen av kolera-vaksinasjonsstrategier, potensielt ledende til mer effektive folkehelseintervensjoner mot kolera globalt.

Vurdering av potensielle risikoer og fordeler

Studien balanserer de milde til moderate bivirkningene og de sjeldne, men alvorlige risikoene for allergiske reaksjoner fra Euvichol-S oral kolera-vaksine mot den forventede fordelen av redusert kolera-risiko blant deltakere. Selv om det er usikkerheter angående beskyttelsens varighet, spesielt mellom doseringsintervaller, er studien kritisk for å optimalisere vaksinasjonsskjemaer og forbedre globale kolera-forebyggelsesstrategier.

Mål og endepunkter Det primære målet er å vurdere og sammenligne immunresponsen, spesifikt plasma vibriocidal GMT, to uker etter andre dose av Euvichol-S, på tvers av tre doseringsintervaller: 2 uker, 3 måneder og 1 år. Våre sekundære mål utvider dette ved å evaluere serokonvertering, immunrespons innenfor forskjellige aldersgrupper, overvåke langsiktige GMT-forskjeller, vurdere kolera-insidens, og dokumentere vaksinens sikkerhetsprofil over utvidede doseringsintervaller. I tillegg inkluderer våre eksplorative mål å analysere V. cholerae O-spesifikk polysakkarid (OSP)-spesifikt plasma-antistoff, sirkulerende tarm-homing plasmablasts (en surrogatmarkør for den mukeose immunresponsen), og minne B-celle responsstørrelse og dynamikk, for å få omfattende innsikt i vaksinens immunogenisitet over 18 måneder.

Primært mål Å vurdere og sammenligne immunresponsen til Euvichol-S, målt ved plasma vibriocidal geometrisk gjennomsnittlig titer (GMT) to uker etter den andre vaksinedosen, på tvers av forskjellige doseringsintervaller i deltakere i alderen 1 år og eldre.

Hypoteser:

Immunresponsen til et tre-måneders eller tolv-måneders doseringsintervall av Euvichol-S er ikke-underlegen det anbefalte to-ukers intervallet i deltakere i alderen 1 år og eldre to uker etter den andre dosen.

Denne ikke-underlegenheten vedvarer innenfor spesifikke aldersgrupper: små barn (1-4 år), eldre barn (5-14 år), og voksne (15+ år), målt ved 6 måneder, 12 måneder og 18 måneder etter påmelding.

Sekundære mål Å sammenligne plasma vibriocidal GMT på tvers av forskjellige doseringsintervaller innenfor spesifikke aldersgrupper.

Å evaluere vibriocidal antistoff serokonvertering i forhold til doseringsintervaller blant alle deltakere og innenfor hver aldersgruppe.

Å overvåke og dokumentere endringene i vibriocidal GMT over en 18-måneders oppfølgingsperiode, sammenligne mellom doseringsintervallgrupper og innenfor aldersgrupper.

Å vurdere og sammenligne insidensen av kolera-sykdom over en 18-måneders oppfølgingsperiode, med fokus på assosiasjonen med aldersgrupper og doseringsintervaller.

Å evaluere og beskrive sikkerhets- og tolerabilitetsprofilen til utvidede doseringsintervaller av Euvichol-S.

Eksplorative mål Vurdere og sammenligne følgende mål a) blant alle studiedeltakere og b) innenfor hver aldersgruppe: Anti-O-spesifikk polysakkarid (OSP) IgA og IgG responser i plasma over en 18-måneders oppfølgingsperiode

Sirkulerende tarm-homing anti-OSP plasmablasts ved baseline og 5 dager etter hver dose vaksine i en subkohort av barn under 15 år Sirkulerende anti-OSP minne B-celler ved baseline og 14 dager etter booster-doser etter hver dose vaksine i en subkohort av barn under 15 år Vurdere og sammenligne persistensen av plasma anti-OSP og vibriocidal immunrespons over en 18-måneders oppfølgingsperiode etter aldersgruppe og doseringsintervall.

Kolera-sykdomsinsidens sammenligning: Dette involverer å sammenligne insidensen av kolera over 18 måneder på tvers av forskjellige aldersgrupper og doseringsintervaller. Det er et direkte mål på vaksinens effektivitet i å forhindre sykdommen i den virkelige verden.

Sikkerhetsprofilvurdering: Forskere vil registrere og analysere bivirkninger, over 18 måneder fra den første vaksinasjonen til den endelige oppfølgingsperioden, for å vurdere vaksinens sikkerhet over forskjellige doseringsskjemaer.