同種CD19/BCMA標的CAR-γδT細胞療法：再発/難治性自己免疫疾患における安全性および予備的薬力学

選定基準：

• 年齢≧18歳（18歳を含む）、性別制限なし。
• フローサイトメトリーにより、末梢血B細胞表面のCD19またはBCMA抗原の発現が確認されていること。
• 主要臓器機能が以下の要件を満たすこと（活動性自己免疫疾患に関連する異常を除く）：
• 骨髄機能：好中球数≧1×10^9/L（検査前2週間以内にコロニー刺激因子療法なし）；ヘモグロビン≧60g/L。
• 肝機能：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦正常上限値（ULN）の3倍（炎症性筋症によるALT上昇を除く）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≦ULNの3倍（炎症性筋症によるAST上昇を除く）；総ビリルビン（TBIL）≦ULNの2倍（ギルバート症候群の被験者は≦3.0倍ULNまで緩和可能）。
• 腎機能：クレアチニンクリアランス（CrCl）≧30ml/分（Cockcroft-Gault式を使用して計算、対象疾患による急性CrCl低下を除く；ループス腎炎（LN）患者は除外）。
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）全身状態スコア0-2。
• 妊娠可能な女性被験者および妊娠可能なパートナーを持つ男性被験者は、研究治療期間中および研究治療完了後少なくとも6か月間、医学的に承認された避妊法を使用するか、性交を控えること。
• 本臨床研究への自発的な参加、インフォームドコンセントの署名、良好な遵守性、および追跡調査を完了できること。

疾患特異的選定基準：

• 再発/難治性全身性エリテマトーデス
• 2019年米国リウマチ学会（ACR）/欧州リウマチ学会（EULAR）分類基準を満たす全身性エリテマトーデス（SLE）の診断。
• 全身性エリテマトーデス疾患活動性指標（SLEDAI-2000）≧8点；またはループス腎炎（組織学的に確認された活動性III型またはIV型腎炎、V型の関与の有無を問わず；米国国立衛生研究所[NIH]活動性スコア＞2点；慢性化指数上昇の証拠；尿蛋白/クレアチニン比＞1.0g/g、または24時間尿蛋白定量＞1.0g）などの重要な臓器関与。
• 難治性または再発性疾患は以下のように定義される：従来療法を6か月以上行っても反応がない、または寛解後の疾患活動性の再発。 従来療法は以下のように定義される：グルココルチコイドと以下の免疫調節剤の1つ以上を併用：シクロホスファミド、抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、またはタタリマブなどの生物学的製剤。
• 難治性/再発性/進行性全身性強皮症
• 強皮症の診断が2013年ACR（米国リウマチ学会）分類基準に準拠していること。
• 強皮症関連抗体陽性。
• びまん性皮膚硬化または活動性間質性肺疾患の存在（高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）ですりガラス陰影を示す）。
• 再発/難治性の定義：従来療法に6か月以上反応がない、または寛解後の再発。 従来療法は以下のように定義される：グルココルチコイドと以下の免疫調節剤のいずれか1つ以上を併用：シクロホスファミド、抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびベリムマブ、リツキシマブ、またはトシリズマブなどの生物学的製剤。
• 進行性の定義：皮膚病変の急速な進行（Modified Rodnan Skin Score（mRSS）増加＞25%）；または肺病変の進行（努力肺活量（FVC）低下≧10%、またはFVC低下≧5%に一酸化炭素拡散能（DLCO）低下≧15%を伴う）。

注：基準4または5のいずれかを満たせば十分。

• 難治性/再発性/進行性炎症性筋症
• 炎症性筋症の診断が2017年EULAR（欧州リウマチ学会連合）/ACR分類基準に準拠していること（皮膚筋炎（DM）、多発性筋炎（PM）、抗合成酵素症候群（ASS）、および壊死性筋症（NM）を含む）。
• 筋関与が存在し、Manual Muscle Test-8（MMT-8）スコア＜142点、および以下の5つのコア指標のうち少なくとも2つに異常があること：医師による全体的評価（PhGA）、患者による全体的評価（PtGA）または筋外疾患活動性スコア≧2点；健康評価質問票（HAQ）総合スコア≧0.25点；筋酵素レベル≧正常上限の1.5倍。
• 再発/難治性の定義：従来療法に6か月以上反応がない、または寛解後の再発。 従来療法は以下のように定義される：グルココルチコイドと以下の免疫調節剤のいずれか1つ以上を併用：シクロホスファミド、抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびベリムマブ、リツキシマブ、またはトシリズマブなどの生物学的製剤。
• 進行性疾患の定義：短期間での間質性肺疾患の急速な進行。

注：セクション4または5のいずれかの基準を1つ満たせば十分。

• 難治性/再発性好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎
• ANCA関連血管炎の診断が2022年ACR/EULAR基準に準拠しており、顕微鏡的多発血管炎、肉芽腫性多発血管炎、および好酸球性肉芽腫性多発血管炎を含む。
• ANCA関連抗体検査が陽性（ミエロペルオキシダーゼ抗体[MPO-ANCA]またはプロテイナーゼ3抗体[PR3-ANCA]陽性）。
• バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）≧15点（総63点中）、活動性血管炎を示す。
• 難治性/再発性の定義：従来療法に6か月以上反応がない、または寛解後の再発。 従来療法は以下のように定義される：グルココルチコイドと以下の免疫調節剤のいずれか1つ以上を併用：シクロホスファミド、抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびベリムマブ、リツキシマブ、またはトシリズマブなどの生物学的製剤。
• 難治性/再発性結合組織病関連血小板減少症
• 最新の分類基準に準拠する結合組織病の診断（全身性エリテマトーデス、原発性シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群、未分化結合組織病などを含むがこれらに限らない）。
• 結合組織病関連血小板減少症と診断され、血小板数＜30×10^9/L、または血小板数＜50×10^9/Lで出血傾向を伴う。
• 骨髄形態が免疫性血小板減少症の特徴と一致していること。
• 過去に少なくとも1コースのグルココルチコイドパルス療法、または高用量グルココルチコイドと1つ以上の免疫抑制剤（生物学的製剤を含む）を少なくとも3か月間併用した治療を受け、部分寛解を達成できなかった、またはグルココルチコイド減量中に効果を維持できなかったこと。

除外基準：

• -重度の薬物アレルギー歴またはアレルギー体質のある個人。
• 制御不能または治療可能な真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在または疑い。
• 自己免疫性または非自己免疫性疾患による活動性、重度の中枢神経系障害（てんかん、精神病、器質性脳症候群、脳血管障害、脳炎、中枢神経系血管炎を含む）。
• 心不全患者。
• 先天性免疫グロブリン欠乏症患者。
• 過去5年以内の悪性腫瘍歴。
• 末期腎疾患（ループス腎炎（LN）患者を除く）。
• B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で末梢血B型肝炎ウイルス（HBV）DNA＞正常上限；C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性で末梢血C型肝炎ウイルス（HCV）RNA陽性；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性；梅毒検査陽性。
• 精神障害または重度の認知障害のある個人。
• 以前にCAR-T療法を受けた個人。
• 研究開始前3か月以内に他の臨床試験に登録された参加者。
• 研究開始前5半減期内に治療適応で免疫抑制剤または生物学的製剤を受けた個人。
• 妊婦または妊娠を計画している女性。
• 研究者が本試験への参加に不適切と判断する他の状態のある個人。