Alogenní CD19/BCMA-cílená CAR-γδT buněčná terapie: Bezpečnost a předběžná farmakodynamika u relabujících/refrakterních autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let (včetně 18 let), bez omezení pohlaví.
• Potvrzeno průtokovou cytometrií, že na povrchu periferních B buněk je exprimován antigen CD19 nebo BCMA.
• Hlavní funkce orgánů musí splňovat následující požadavky (kromě abnormalit souvisejících s aktivním autoimunitním onemocněním):
• Funkce kostní dřeně: Počet neutrofilů ≥ 1 × 10^9/L (bez terapie kolonie-stimulujícím faktorem do 2 týdnů před testováním); Hemoglobin ≥ 60 g/L.
• Jaterní funkce: Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3× horní hranice normálu (ULN) (kromě zvýšení ALT způsobeného zánětlivou myopatií); Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3× horní hranice normálu (ULN) (kromě zvýšení AST způsobeného zánětlivou myopatií); Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2× ULN (u subjektů s Gilbertovým syndromem lze uvolnit na ≤ 3,0× ULN).
• Renální funkce: Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce, kromě akutního poklesu CrCl způsobeného cílovým onemocněním; pacienti s lupusovou nefritidou (LN) jsou vyloučeni).
• Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2.
• Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem a mužští subjekty s partnery s reprodukčním potenciálem musí během léčby ve studii a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby ve studii používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo se zdržet pohlavního styku.
• Dobrovolná účast v této klinické studii, podepsání informovaného souhlasu, dobrá spolupráce a schopnost dokončit sledování.

Onemocnění-specifická kritéria pro zařazení:

• Recidivující/refrakterní systémový lupus erythematodes
• Diagnóza systémového lupus erythematodes (SLE) splňující klasifikační kritéria American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) z roku 2019.
• Index aktivity onemocnění systémového lupus erythematodes (SLEDAI-2000) ≥ 8 bodů; nebo významné postižení orgánů, jako je lupusová nefritida (histologicky potvrzená aktivní nefritida typu III nebo IV, s postižením typu V nebo bez něj; skóre aktivity National Institutes of Health [NIH] > 2 body; důkaz zvýšeného indexu chronicity; poměr bílkoviny v moči/kreatininu > 1,0 g/g, nebo 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči > 1,0 g).
• Refrakterní nebo recidivující onemocnění je definováno jako: žádná odpověď po více než 6 měsících konvenční terapie, nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi. Konvenční terapie je definována jako: glukokortikoidy v kombinaci s jedním nebo více z následujících imunomodulačních činidel: cyklofosfamid, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika jako je rituximab, belimumab nebo tatalimab.
• Refrakterní/Recidivující/Progresivní systémová skleróza
• Diagnóza sklerodermie odpovídá klasifikačním kritériím ACR (American College of Rheumatology) z roku 2013.
• Pozitivita na protilátky spojené se sklerodermií.
• Přítomnost difúzní kožní sklerózy nebo aktivní intersticiální plicní nemoci (vysokorozlišovací výpočetní tomografie (HRCT) vykazující ground-glass opacity).
• Definice recidivy/refrakternosti: Žádná odpověď na konvenční terapii po dobu delší než 6 měsíců, nebo recidiva po remisi. Konvenční terapie definována jako: Glukokortikoidy v kombinaci s jedním nebo více z následujících imunomodulátorů: cyklofosfamid, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika jako je belimumab, rituximab nebo tocilizumab.
• Definice progrese: Rychlá progrese kožních lézí (zvýšení Modified Rodnan Skin Score (mRSS) > 25 %); nebo progrese plicních lézí (pokles Forced Vital Capacity (FVC) ≥10 %, nebo pokles FVC ≥5 % doprovázený poklesem Diffusion Capacity for Carbon Monoxide (DLCO) ≥15 %).

Poznámka: Stačí splnění buď kritéria 4, nebo 5.

• Refrakterní/Recidivující/Progresivní zánětlivé myopatie
• Diagnóza zánětlivé myopatie odpovídá klasifikačním kritériím EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR z roku 2017 (včetně dermatomyozitidy (DM), polymyozitidy (PM), anti-syntetázového syndromu (ASS) a nekrotizující myopatie (NM)).
• Přítomnost svalového postižení, skóre Manual Muscle Test - 8 (MMT-8) < 142 bodů, a alespoň 2 abnormality v následujících 5 hlavních ukazatelích: Celkové hodnocení lékaře (PhGA), Celkové hodnocení pacienta (PtGA) nebo skóre mimosvalové aktivity onemocnění ≥ 2 body; Celkové skóre Health Assessment Questionnaire (HAQ) ≥ 0,25 bodu; Hladiny svalových enzymů ≥1,5× horní hranice normálu.
• Definice recidivy/refrakternosti: Žádná odpověď na konvenční terapii po dobu delší než 6 měsíců, nebo relaps po remisi. Konvenční terapie definována jako: Glukokortikoidy v kombinaci s jedním nebo více z následujících imunomodulátorů: cyklofosfamid, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika jako je belimumab, rituximab nebo tocilizumab.
• Definice progresivního onemocnění: Rychlá progrese intersticiální plicní nemoci v krátkém časovém úseku.

Poznámka: Stačí splnění kteréhokoli jednoho kritéria z oddílu 4 nebo 5.

• Refrakterní/Recidivující vaskulitida spojená s anti-neutrofilní cytoplazmatickou protilátkou (ANCA)
• Diagnóza ANCA-asociované vaskulitidy odpovídá kritériím ACR/EULAR z roku 2022, zahrnující mikroskopickou polyangiitidu, granulomatózní polyangiitidu a eozinofilní granulomatózní polyangiitidu.
• Testování ANCA-asociovaných protilátek je pozitivní (pozitivní protilátka proti myeloperoxidáze [MPO-ANCA] nebo protilátka proti proteináze 3 [PR3-ANCA]).
• Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 bodů (z celkových 63 bodů), což indikuje aktivní vaskulitidu.
• Definice refrakternosti/recidivy: Selhání odpovědi na konvenční terapii po dobu delší než 6 měsíců, nebo recidiva po remisi. Konvenční terapie je definována jako: Použití glukokortikoidů v kombinaci s jedním nebo více z následujících imunomodulačních činidel: cyklofosfamid, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika jako je belimumab, rituximab nebo tocilizumab.
• Refrakterní/Recidivující trombocytopenie spojená s onemocněním pojivové tkáně
• Diagnóza onemocnění pojivové tkáně odpovídající nejnovějším klasifikačním kritériím, včetně, ale neomezující se na systémový lupus erythematodes, primární Sjögrenův syndrom, antifosfolipidový syndrom a nediferencované onemocnění pojivové tkáně.
• Diagnostikována trombocytopenie spojená s onemocněním pojivové tkáně, s počtem trombocytů < 30 × 10⁹/L, nebo počet trombocytů < 50 × 10⁹/L doprovázený sklonem ke krvácení.
• Morfologie kostní dřeně odpovídá znakům imunitní trombocytopenie.
• Předchozí léčba alespoň jedním cyklem pulzní terapie glukokortikoidy, nebo vysokými dávkami glukokortikoidů v kombinaci s jedním nebo více imunosupresivy (včetně biologik) po dobu alespoň tří měsíců, která nedosáhla částečné remise nebo nebyla schopna udržet účinnost během snižování dávky glukokortikoidů.

Kritéria pro vyloučení:

• -Jedinci s anamnézou závažných alergií na léky nebo s alergickou konstitucí.
• Přítomnost nebo podezření na nekontrolované nebo léčitelné plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce.
• Aktivní, závažné poruchy centrálního nervového systému způsobené autoimunitními nebo neautoimunitními onemocněními (včetně epilepsie, psychózy, organického mozkového syndromu, cévní mozkové příhody, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému).
• Pacienti se srdeční nedostatečností.
• Pacienti s vrozeným deficitem imunoglobulinů.
• Anamnéza maligních nádorů v posledních pěti letech.
• Konečné stadium onemocnění ledvin (kromě pacientů s lupusovou nefritidou (LN)).
• Pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivita protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s DNA viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi > horní hranice normálu; pozitivita protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s pozitivní RNA viru hepatitidy C (HCV) v periferní krvi; pozitivita protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); pozitivní test na syfilis.
• Jedinci s psychiatrickými poruchami nebo těžkým kognitivním postižením.
• Jedinci, kteří dříve podstoupili CAR-T terapii.
• Účastníci, kteří byli zařazeni do jiné klinické studie během tří měsíců před vstupem do studie.
• Jedinci, kteří obdrželi imunosupresiva nebo biologické přípravky pro terapeutické indikace do pěti poločasů před vstupem do studie.
• Těhotné ženy nebo ženy plánující těhotenství.
• Jedinci, u kterých se vyšetřovatel domnívá, že mají jiné stavy, které je činí nevhodnými pro zařazení do této studie.