Thérapie cellulaire CAR-γδT ciblant CD19/BCMA allogénique : sécurité et pharmacodynamique préliminaire dans les maladies auto-immunes en rechute/réfractaires

Critères d'inclusion :

• Âge ≥ 18 ans (y compris 18 ans), sans restriction de genre.
• Confirmation par cytométrie en flux de l'expression de l'antigène CD19 ou BCMA à la surface des lymphocytes B du sang périphérique.
• La fonction des principaux organes doit répondre aux exigences suivantes (à l'exclusion des anomalies liées à une maladie auto-immune active) :
• Fonction médullaire : Numération des neutrophiles ≥ 1 × 10^9/L (sans thérapie par facteur de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant le test) ; Hémoglobine ≥ 60 g/L.
• Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (à l'exclusion de l'élévation de l'ALT due à une myopathie inflammatoire) ; Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (à l'exclusion de l'élévation de l'AST due à une myopathie inflammatoire) ; Bilirubine totale (BT) ≤ 2 fois la LSN (peut être assouplie à ≤ 3,0 fois la LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert).
• Fonction rénale : Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, à l'exclusion d'une baisse aiguë de la ClCr due à la maladie cible ; patients atteints de néphrite lupique (NL) exclus).
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
• Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement approuvée ou s'abstenir de rapports sexuels pendant au moins 6 mois pendant le traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement de l'étude.
• Participation volontaire à cette étude clinique, signature du consentement éclairé, bonne observance et capacité à effectuer le suivi.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie :

• Lupus érythémateux systémique réfractaire/récurrent
• Diagnostic de lupus érythémateux systémique (LES) répondant aux critères de classification 2019 de l'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
• Indice d'activité de la maladie du lupus érythémateux systémique (SLEDAI-2000) ≥ 8 points ; ou atteinte organique significative, telle qu'une néphrite lupique (néphrite active confirmée histologiquement de type III ou IV, avec ou sans implication de type V ; score d'activité des National Institutes of Health [NIH] > 2 points ; preuve d'un indice de chronicité élevé ; rapport protéinurie/créatininurie > 1,0 g/g, ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g).
• La maladie réfractaire ou récurrente est définie comme : absence de réponse après plus de 6 mois de traitement conventionnel, ou réapparition de l'activité de la maladie après rémission. Le traitement conventionnel est défini comme : glucocorticoides associés à un ou plusieurs des agents immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques tels que le rituximab, le bélimumab ou le tatalimab.
• Sclérodermie systémique réfractaire/récurrente/progressive
• Le diagnostic de sclérodermie est conforme aux critères de classification 2013 de l'ACR (American College of Rheumatology).
• Présence d'anticorps associés à la sclérodermie.
• Présence d'une sclérose cutanée diffuse ou d'une maladie pulmonaire interstitielle active (tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) montrant des opacités en verre dépoli).
• Définition de récurrent/réfractaire : Absence de réponse à un traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou récidive après rémission. Traitement conventionnel défini comme : Glucocorticoides associés à un ou plusieurs des immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques tels que le bélimumab, le rituximab ou le tocilizumab.
• Définition de progressive : Progression rapide des lésions cutanées (augmentation du score cutané modifié de Rodnan (mRSS) > 25 %) ; ou progression des lésions pulmonaires (diminution de la capacité vitale forcée (CVF) ≥ 10 %, ou diminution de la CVF ≥ 5 % accompagnée d'une diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ≥ 15 %).

Remarque : La satisfaction de l'un ou l'autre des critères 4 ou 5 est suffisante.

• Myopathies inflammatoires réfractaires/récurrentes/progressives
• Le diagnostic de myopathie inflammatoire est conforme aux critères de classification 2017 de l'EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR (y compris la dermatomyosite (DM), la polymyosite (PM), le syndrome anti-synthétase (ASS) et la myopathie nécrosante (MN)).
• Atteinte musculaire présente, score du test musculaire manuel - 8 (MMT-8) < 142 points, et au moins 2 anomalies parmi les 5 indicateurs clés suivants : Évaluation globale du médecin (PhGA), Évaluation globale du patient (PtGA) ou score d'activité de la maladie extra-musculaire ≥ 2 points ; Score total du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) ≥ 0,25 point ; Niveaux d'enzymes musculaires ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
• Définition de récurrent/réfractaire : Absence de réponse à un traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou rechute après rémission. Traitement conventionnel défini comme : Glucocorticoides associés à un ou plusieurs des immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques tels que le bélimumab, le rituximab ou le tocilizumab.
• Définition de maladie progressive : Progression rapide de la maladie pulmonaire interstitielle sur une courte période.

Remarque : La satisfaction de l'un quelconque des critères de la section 4 ou 5 suffit.

• Vascularite associée aux anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles (ANCA) réfractaire/récurrente
• Le diagnostic de vascularite associée aux ANCA est conforme aux critères ACR/EULAR 2022, englobant la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose avec polyangéite à éosinophiles.
• Le test des anticorps associés aux ANCA est positif (anticorps anti-myeloperoxydase [MPO-ANCA] ou anticorps anti-protéinase 3 [PR3-ANCA] positifs).
• Score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥ 15 points (sur un total de 63 points), indiquant une vascularite active.
• Définition de réfractaire/récurrente : Absence de réponse à un traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou récidive après rémission. Traitement conventionnel défini comme : Utilisation de glucocorticoides en association avec un ou plusieurs des agents immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et biologiques tels que le bélimumab, le rituximab ou le tocilizumab.
• Thrombocytopénie associée aux maladies du tissu conjonctif réfractaire/récurrente
• Diagnostic de maladie du tissu conjonctif conforme aux derniers critères de classification, y compris mais sans s'y limiter le lupus érythémateux systémique, le syndrome de Sjögren primaire, le syndrome des antiphospholipides et la maladie du tissu conjonctif indifférenciée.
• Diagnostic de thrombocytopénie associée aux maladies du tissu conjonctif, avec numération plaquettaire < 30 × 10⁹/L, ou numération plaquettaire < 50 × 10⁹/L accompagnée d'une tendance hémorragique.
• Morphologie médullaire compatible avec des caractéristiques de thrombocytopénie immunitaire.
• Traitement antérieur avec au moins un cycle de corticothérapie en bolus, ou glucocorticoides à haute dose associés à un ou plusieurs immunosuppresseurs (y compris les biologiques) pendant au moins trois mois, n'ayant pas permis d'obtenir une rémission partielle ou incapable de maintenir l'efficacité lors de la réduction des glucocorticoides.

Critères d'exclusion :

• - Personnes ayant des antécédents d'allergies médicamenteuses sévères ou une constitution allergique.
• Présence ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres non contrôlées ou traitables.
• Troubles actifs et sévères du système nerveux central causés par des maladies auto-immunes ou non auto-immunes (y compris l'épilepsie, la psychose, le syndrome cérébral organique, l'accident vasculaire cérébral, l'encéphalite, la vascularite du système nerveux central).
• Patients présentant une insuffisance cardiaque.
• Patients présentant un déficit immunitaire congénital en immunoglobulines.
• Antécédents de tumeurs malignes au cours des cinq dernières années.
• Maladie rénale terminale (à l'exclusion des patients atteints de néphrite lupique (NL)).
• Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif avec ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique > limite supérieure de la normale ; anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif avec ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sang périphérique positif ; anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ; test de la syphilis positif.
• Personnes souffrant de troubles psychiatriques ou de troubles cognitifs sévères.
• Personnes ayant déjà reçu une thérapie CAR-T.
• Participants ayant été inclus dans un autre essai clinique dans les trois mois précédant l'entrée dans l'étude.
• Personnes ayant reçu des agents immunosuppresseurs ou des agents biologiques pour des indications thérapeutiques dans les cinq demi-vies précédant l'entrée dans l'étude.
• Femmes enceintes ou envisageant une grossesse.
• Personnes jugées par l'investigateur comme ayant d'autres conditions les rendant inadaptées à l'inclusion dans cette étude.