Allogeneische CD19/BCMA-gerichtete CAR-γδT-Zelltherapie: Sicherheit und vorläufige Pharmakodynamik bei rezidivierenden/refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre (einschließlich 18 Jahre), ohne Geschlechtsbeschränkungen.
• Durchflusszytometrie bestätigt Expression von CD19- oder BCMA-Antigen auf der Oberfläche peripherer B-Zellen.
• Die Hauptorganfunktion muss folgende Anforderungen erfüllen (Ausnahmen von durch aktive Autoimmunerkrankung verursachten Abnormalitäten):
• Knochenmarkfunktion: Neutrophilenzahl ≥ 1 × 10^9/L (keine Kolonie-stimulierende Faktor-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor dem Test); Hämoglobin ≥ 60 g/L.
• Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache obere Normgrenze (ULN) (ausgenommen ALT-Erhöhung aufgrund von entzündlicher Myopathie); Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fache ULN (ausgenommen AST-Erhöhung aufgrund von entzündlicher Myopathie); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2-fache ULN (kann auf ≤ 3,0-fache ULN für Probanden mit Gilbert-Syndrom gelockert werden).
• Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel, ausgenommen akuter CrCl-Abfall aufgrund der Zielerkrankung; Lupusnephritis (LN)-Patienten ausgeschlossen).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0-2.
• Weibliche Probandinnen mit Kinderwunschpotenzial und männliche Probanden mit Partnerinnen mit Kinderwunschpotenzial müssen während der Studienbehandlung und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung medizinisch anerkannte Kontrazeption anwenden oder auf Geschlechtsverkehr verzichten.
• Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie, Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, gute Compliance und Fähigkeit, die Nachbeobachtung abzuschließen.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

• Rezidivierendes/refraktäres systemisches Lupus erythematodes
• Diagnose von systemischem Lupus erythematodes (SLE), die die 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) Klassifikationskriterien erfüllt.
• Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2000) ≥ 8 Punkte; oder signifikante Organbeteiligung, wie Lupusnephritis (histologisch bestätigte aktive Nephritis vom Typ III oder IV, mit oder ohne Beteiligung von Typ V; National Institutes of Health [NIH] Aktivitätsscore > 2 Punkte; Nachweis eines erhöhten Chronizitätsindex; Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis > 1,0 g/g oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung > 1,0 g).
• Refraktäre oder rezidivierende Erkrankung ist definiert als: Kein Ansprechen nach mehr als 6 Monaten konventioneller Therapie oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission. Konventionelle Therapie ist definiert als: Glukokortikoide kombiniert mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Mittel: Cyclophosphamid, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika wie Rituximab, Belimumab oder Tatalimab.
• Refraktäre/Rezidivierende/Progressive systemische Sklerose
• Sklerodermiediagnose entspricht den 2013 ACR (American College of Rheumatology) Klassifikationskriterien.
• Positiv für Sklerodermie-assoziierte Antikörper.
• Vorhandensein von diffuser kutaner Sklerose oder aktiver interstitieller Lungenerkrankung (Hochauflösungs-Computertomographie (HRCT) zeigt Milchglastrübungen).
• Definition von rezidivierend/refraktär: Kein Ansprechen auf konventionelle Therapie für über 6 Monate oder Wiederauftreten nach Remission. Konventionelle Therapie definiert als: Glukokortikoide kombiniert mit einem oder mehreren der folgenden Immunmodulatoren: Cyclophosphamid, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika wie Belimumab, Rituximab oder Tocilizumab.
• Progressive Definition: Rasche Progression von Hautläsionen (Modifizierter Rodnan Haut-Score (mRSS) Anstieg > 25%); oder Progression von Lungenläsionen (Forcierte Vitalkapazität (FVC) Abnahme ≥10%, oder FVC Abnahme ≥5% begleitet von Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) Abnahme ≥15%).

Hinweis: Erfüllung entweder Kriterium 4 oder 5 ist ausreichend.

• Refraktäre/Rezidivierende/Progressive entzündliche Myopathien
• Diagnose von entzündlicher Myopathie entspricht den 2017 EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR Klassifikationskriterien (einschließlich Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), Anti-Synthetase-Syndrom (ASS) und nekrotisierende Myopathie (NM)).
• Muskelbeteiligung vorhanden, Manual Muscle Test - 8 (MMT-8) Score < 142 Punkte, und mindestens 2 Abnormalitäten in den folgenden 5 Kernindikatoren: Physician Global Assessment (PhGA), Patient Global Assessment (PtGA) oder extra-muskuläre Krankheitsaktivitätsscore ≥ 2 Punkte; Health Assessment Questionnaire (HAQ) Gesamtscore ≥ 0,25 Punkte; Muskel-Enzym-Spiegel ≥1,5-fache obere Normgrenze.
• Definition von rezidivierend/refraktär: Kein Ansprechen auf konventionelle Therapie für über 6 Monate oder Rückfall nach Remission. Konventionelle Therapie definiert als: Glukokortikoide kombiniert mit einem oder mehreren der folgenden Immunmodulatoren: Cyclophosphamid, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika wie Belimumab, Rituximab oder Tocilizumab.
• Definition von progressiver Erkrankung: Rasche Progression von interstitieller Lungenerkrankung innerhalb eines kurzen Zeitraums.

Hinweis: Erfüllung eines beliebigen Kriteriums aus entweder Abschnitt 4 oder 5 genügt.

• Refraktäre/Rezidivierende Anti-Neutrophilen zytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierte Vaskulitis
• Diagnose von ANCA-assoziierter Vaskulitis entspricht den 2022 ACR/EULAR Kriterien, umfassend mikroskopische Polyangiitis, granulomatöse Polyangiitis und eosinophile granulomatöse Polyangiitis.
• ANCA-assoziierter Antikörpertest ist positiv (Myeloperoxidase-Antikörper [MPO-ANCA] oder Proteinase 3-Antikörper [PR3-ANCA] positiv).
• Birmingham Vaskulitis Aktivitätsscore (BVAS) ≥15 Punkte (von 63 Gesamtpunkten), indikativ für aktive Vaskulitis.
• Refraktäre/rezidivierende Definition: Versagen des Ansprechens auf konventionelle Therapie für über 6 Monate oder Wiederauftreten nach Remission. Konventionelle Therapie ist definiert als: Verwendung von Glukokortikoiden in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Mittel: Cyclophosphamid, Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika wie Belimumab, Rituximab oder Tocilizumab.
• Refraktäre/Rezidivierende Bindegewebserkrankung-assoziierte Thrombozytopenie
• Diagnose von Bindegewebserkrankung entsprechend den neuesten Klassifikationskriterien, einschließlich aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, primäres Sjögren-Syndrom, Antiphospholipid-Syndrom und undifferenzierte Bindegewebserkrankung.
• Diagnostiziert mit Bindegewebserkrankung-assoziierter Thrombozytopenie, mit Thrombozytenzahl < 30 × 10⁹/L, oder Thrombozytenzahl < 50 × 10⁹/L begleitet von Blutungsneigung.
• Knochenmarkmorphologie konsistent mit Merkmalen von immunvermittelter Thrombozytopenie.
• Vorherige Behandlung mit mindestens einem Kurs von Glukokortikoid-Pulstherapie, oder hochdosierten Glukokortikoiden kombiniert mit einem oder mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Biologika) für mindestens drei Monate, ohne partielle Remission zu erreichen oder ohne Wirksamkeit während Glukokortikoid-Reduktion aufrechterhalten zu können.

Ausschlusskriterien:

• -Personen mit Vorgeschichte von schweren Arzneimittelallergien oder allergischer Konstitution.
• Vorhandensein oder Verdacht auf unkontrollierte oder behandelbare Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen.
• Aktive, schwere Zentralnervensystem-Störungen verursacht durch Autoimmun- oder Nicht-Autoimmunerkrankungen (einschließlich Epilepsie, Psychose, organisches Psychosyndrom, zerebrovaskulärer Insult, Enzephalitis, Zentralnervensystem-Vaskulitis).
• Patienten mit Herzinsuffizienz.
• Patienten mit angeborenem Immunglobulinmangel.
• Vorgeschichte von malignen Tumoren innerhalb der letzten fünf Jahre.
• Terminales Nierenversagen (ausgenommen Lupusnephritis (LN)-Patienten).
• Hepatitis B Oberflächenantigen (HBsAg) positiv oder Hepatitis B Core-Antikörper (HBcAb) positiv mit peripherer Blut Hepatitis B Virus (HBV) DNA > obere Normgrenze; Hepatitis C Virus (HCV) Antikörper positiv mit peripherer Blut Hepatitis C Virus (HCV) RNA positiv; Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) Antikörper positiv; positiver Syphilis-Test.
• Personen mit psychischen Störungen oder schwerer kognitiver Beeinträchtigung.
• Personen, die zuvor CAR-T-Therapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die innerhalb der drei Monate vor Studieneintritt in eine andere klinische Studie eingeschlossen wurden.
• Personen, die innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor Studieneintritt immunsuppressive Mittel oder biologische Mittel für therapeutische Indikationen erhalten haben.
• Schwangere Frauen oder Frauen mit Schwangerschaftsplanung.
• Personen, die vom Prüfer als mit anderen Bedingungen betrachtet werden, die sie für den Einschluss in diese Studie ungeeignet machen.