Allogene CD19/BCMA-gestuurde CAR-γδT-celtherapie: Veiligheid en voorlopige farmacodynamiek bij recidiverende/refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar (inclusief 18 jaar), geen geslachtsbeperkingen.
• Bevestigd door flowcytometrie dat CD19- of BCMA-antigenen tot expressie komen op het oppervlak van perifere bloed-B-cellen.
• De functie van de belangrijkste organen moet aan de volgende vereisten voldoen (afwijkingen gerelateerd aan actieve auto-immuunziekte uitgesloten):
• Beenmergfunctie: Neutrofielengetal ≥ 1 × 10^9/L (geen koloniestimulerende factortherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de test); Hemoglobine ≥ 60 g/L.
• Leverfunctie: Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) (ALT-verhoging door inflammatoire myopathie uitgesloten); Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) (AST-verhoging door inflammatoire myopathie uitgesloten); Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2 keer ULN (mag worden versoepeld tot ≤ 3,0 keer ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert).
• Nierfunctie: Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule, acute CrCl-daling door doelziekte uitgesloten; patiënten met lupusnefritis (LN) uitgesloten).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0-2.
• Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel en mannelijke proefpersonen met partners met vruchtbaarheidspotentieel moeten medisch goedgekeurde anticonceptie gebruiken of zich gedurende de studiebehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling van geslachtsgemeenschap onthouden.
• Vrijwillige deelname aan deze klinische studie, ondertekening van geïnformeerde toestemming, goede therapietrouw en vermogen om follow-up te voltooien.

Ziekte-specifieke inclusiecriteria:

• Recidiverende/refractaire systemische lupus erythematosus
• Diagnose van systemische lupus erythematosus (SLE) die voldoet aan de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) uit 2019.
• Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2000) ≥ 8 punten; of significante orgaanbetrokkenheid, zoals lupusnefritis (histologisch bevestigde actieve nefritis van type III of IV, met of zonder betrokkenheid van type V; National Institutes of Health [NIH] activiteitsscore > 2 punten; bewijs van verhoogde chroniciteitsindex; urine-eiwit/creatinine-ratio > 1,0 g/g, of 24-uurs urine-eiwitkwantificering > 1,0 g).
• Refractaire of recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als: geen respons na meer dan 6 maanden conventionele therapie, of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als: glucocorticoïden gecombineerd met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: cyclofosfamide, antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals rituximab, belimumab of tatalimab.
• Refractaire/Recidiverende/Progressieve Systemische Sclerose
• Sclerodermadiagnose conform de ACR-classificatiecriteria uit 2013 (American College of Rheumatology).
• Positief voor sclerodermageassocieerde antilichamen.
• Aanwezigheid van diffuse cutane sclerose of actieve interstitiële longziekte (hoogresolutie computertomografie (HRCT) toont matglasopaciteiten).
• Definitie van recidiverend/refractair: Geen respons op conventionele therapie gedurende meer dan 6 maanden, of recidief na remissie. Conventionele therapie gedefinieerd als: Glucocorticoïden gecombineerd met een of meer van de volgende immunomodulatoren: cyclofosfamide, antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals belimumab, rituximab of tocilizumab.
• Progressiedefinitie: Snelle progressie van cutane laesies (toename Modified Rodnan Skin Score (mRSS) > 25%); of progressie van pulmonale laesies (afname Forced Vital Capacity (FVC) ≥10%, of FVC-afname ≥5% gepaard gaand met afname Diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) ≥15%).

Opmerking: Voldoening aan criterium 4 of 5 is voldoende.

• Refractaire/Recidiverende/Progressieve Inflammatoire Myopathieën
• Diagnose van inflammatoire myopathie conform de EULAR/ACR-classificatiecriteria uit 2017 (European Alliance of Associations for Rheumatology) (inclusief dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), anti-synthetasesyndroom (ASS) en necrotiserende myopathie (NM)).
• Spierbetrokkenheid aanwezig, Manual Muscle Test - 8 (MMT-8) score < 142 punten, en ten minste 2 afwijkingen in de volgende 5 kernindicatoren: Physician Global Assessment (PhGA), Patient Global Assessment (PtGA) of extra-musculaire ziekteactiviteitsscore ≥ 2 punten; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totaalscore ≥ 0,25 punten; Spierenzymniveaus ≥1,5 keer de bovengrens van normaal.
• Definitie van recidiverend/refractair: Geen respons op conventionele therapie gedurende meer dan 6 maanden, of terugval na remissie. Conventionele therapie gedefinieerd als: Glucocorticoïden gecombineerd met een of meer van de volgende immunomodulatoren: cyclofosfamide, antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals belimumab, rituximab of tocilizumab.
• Definitie van progressieve ziekte: Snelle progressie van interstitiële longziekte binnen een kort tijdsbestek.

Opmerking: Voldoening aan een criterium uit sectie 4 of 5 volstaat.

• Refractaire/Recidiverende Anti-Neutrofiel Cytoplasmatisch Antilichaam (ANCA)-Geassocieerde Vasculitis
• Diagnose van ANCA-geassocieerde vasculitis conform de ACR/EULAR-criteria uit 2022, omvattende microscopische polyangiitis, granulomateuze polyangiitis en eosinofiele granulomateuze polyangiitis.
• ANCA-geassocieerde antilichaamtest is positief (myeloperoxidase-antilichaam [MPO-ANCA] of protease 3-antilichaam [PR3-ANCA] positief).
• Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 punten (van 63 totale punten), wat actieve vasculitis aangeeft.
• Refractair/recidiverend definitie: Geen respons op conventionele therapie gedurende meer dan 6 maanden, of recidief na remissie. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als: Gebruik van glucocorticoïden in combinatie met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: cyclofosfamide, antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals belimumab, rituximab of tocilizumab.
• Refractaire/Recidiverende Bindweefselziekte-Geassocieerde Trombocytopenie
• Diagnose van bindweefselziekte conform de nieuwste classificatiecriteria, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, primair syndroom van Sjögren, antifosfolipidensyndroom en ongedifferentieerde bindweefselziekte.
• Gediagnosticeerd met bindweefselziekte-geassocieerde trombocytopenie, met trombocytengetal < 30 × 10⁹/L, of trombocytengetal < 50 × 10⁹/L gepaard gaand met bloedingsneiging.
• Beenmergmorfologie consistent met kenmerken van immuuntrombocytopenie.
• Eerdere behandeling met ten minste één kuur glucocorticoïde pulstherapie, of hoge dosis glucocorticoïden gecombineerd met een of meer immunosuppressiva (inclusief biologische geneesmiddelen) gedurende ten minste drie maanden, zonder partiële remissie te bereiken of niet in staat effectiviteit te behouden tijdens glucocorticoïdenafbouw.

Exclusiecriteria:

• -Personen met een voorgeschiedenis van ernstige geneesmiddelallergieën of een allergische constitutie.
• Aanwezigheid of vermoedelijke aanwezigheid van ongecontroleerde of behandelbare schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties.
• Actieve, ernstige centrale zenuwstelselaandoeningen veroorzaakt door auto-immuun- of niet-auto-immuunziekten (inclusief epilepsie, psychose, organisch hersen syndroom, cerebrovasculair accident, encefalitis, centrale zenuwstelselvasculitis).
• Patiënten met hartinsufficiëntie.
• Patiënten met congenitale immunoglobulinedeficiëntie.
• Voorgeschiedenis van maligne tumoren in de afgelopen vijf jaar.
• Terminaal nierfalen (patiënten met lupusnefritis (LN) uitgesloten).
• Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief met perifeer bloed hepatitis B-virus (HBV) DNA > bovengrens van normaal; hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief met perifeer bloed hepatitis C-virus (HCV) RNA positief; humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief; positieve syfilistest.
• Personen met psychische stoornissen of ernstige cognitieve beperkingen.
• Personen die eerder CAR-T-therapie hebben ontvangen.
• Deelnemers die zijn ingeschreven in een andere klinische studie binnen de drie maanden voorafgaand aan studie-inschrijving.
• Personen die immunosuppressiva of biologische middelen voor therapeutische indicaties hebben ontvangen binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan studie-inschrijving.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die zwangerschap plannen.
• Personen die volgens de onderzoeker andere aandoeningen hebben die hen ongeschikt maken voor inclusie in deze studie.