Terapia cellulare CAR-γδT allogenica mirata a CD19/BCMA: Sicurezza e farmacodinamica preliminare nelle malattie autoimmuni recidivanti/refrattarie

Criteri di inclusione:

• Età ≥18 anni (compresi i 18 anni), senza restrizioni di genere.
• Confermata mediante citometria a flusso l'espressione dell'antigene CD19 o BCMA sulla superficie dei linfociti B del sangue periferico.
• La funzione degli organi principali deve soddisfare i seguenti requisiti (escluse le anomalie correlate a malattie autoimmuni attive):
• Funzione midollare: conta dei neutrofili ≥ 1 × 10^9/L (nessuna terapia con fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima del test); emoglobina ≥ 60 g/L.
• Funzione epatica: alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore del normale (ULN) (escluso l'aumento di ALT dovuto a miopatia infiammatoria); aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore del normale (ULN) (escluso l'aumento di AST dovuto a miopatia infiammatoria); bilirubina totale (TBIL) ≤ 2 volte ULN (può essere estesa a ≤ 3,0 volte ULN per soggetti con sindrome di Gilbert).
• Funzione renale: clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault, escluso il calo acuto di CrCl dovuto alla malattia target; pazienti con nefrite lupica (LN) esclusi).
• Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione approvata medicalmente o astenersi dai rapporti sessuali per almeno 6 mesi durante il trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento dello studio.
• Partecipazione volontaria a questo studio clinico, firma del consenso informato, buona compliance e capacità di completare il follow-up.

Criteri di inclusione specifici per la malattia:

• Lupus eritematoso sistemico recidivante/refrattario
• Diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) che soddisfa i criteri di classificazione 2019 dell'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
• Indice di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico (SLEDAI-2000) ≥ 8 punti; o coinvolgimento significativo di organi, come la nefrite lupica (nefrite attiva confermata istologicamente di tipo III o IV, con o senza coinvolgimento di tipo V; punteggio di attività del National Institutes of Health [NIH] > 2 punti; evidenza di indice di cronicità elevato; rapporto proteine/creatinina urinarie > 1,0 g/g, o quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore > 1,0 g).
• La malattia refrattaria o recidivante è definita come: nessuna risposta dopo più di 6 mesi di terapia convenzionale, o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione. La terapia convenzionale è definita come: glucocorticoidi combinati con uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: ciclofosfamide, antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici come rituximab, belimumab o tatalimab.
• Sclerosi sistemica refrattaria/recidivante/progressiva
• Diagnosi di sclerodermia conforme ai criteri di classificazione ACR 2013 (American College of Rheumatology).
• Positività per anticorpi associati alla sclerodermia.
• Presenza di sclerosi cutanea diffusa o malattia polmonare interstiziale attiva (tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) che mostra opacità a vetro smerigliato).
• Definizione di recidiva/refrattarietà: Nessuna risposta alla terapia convenzionale per oltre 6 mesi, o recidiva dopo la remissione. Terapia convenzionale definita come: glucocorticoidi combinati con uno qualsiasi o più dei seguenti immunomodulatori: ciclofosfamide, antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici come belimumab, rituximab o tocilizumab.
• Definizione di progressiva: Rapida progressione delle lesioni cutanee (aumento del punteggio cutaneo modificato di Rodnan (mRSS) > 25%); o progressione delle lesioni polmonari (diminuzione della capacità vitale forzata (FVC) ≥10%, o diminuzione della FVC ≥5% accompagnata da diminuzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≥15%).

Nota: Il soddisfacimento di uno dei due criteri 4 o 5 è sufficiente.

• Miopatie infiammatorie refrattarie/recidivanti/progressive
• Diagnosi di miopatia infiammatoria conforme ai criteri di classificazione EULAR 2017 (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR (inclusa dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), sindrome anti-sintetasi (ASS) e miopatia necrotizzante (NM)).
• Presenza di coinvolgimento muscolare, punteggio del test muscolare manuale - 8 (MMT-8) < 142 punti, e almeno 2 anomalie nei seguenti 5 indicatori principali: Valutazione globale del medico (PhGA), Valutazione globale del paziente (PtGA) o punteggio di attività della malattia extra-muscolare ≥ 2 punti; punteggio totale del questionario di valutazione della salute (HAQ) ≥ 0,25 punti; livelli di enzimi muscolari ≥1,5 volte il limite superiore del normale.
• Definizione di recidiva/refrattarietà: Nessuna risposta alla terapia convenzionale per oltre 6 mesi, o recidiva dopo la remissione. Terapia convenzionale definita come: glucocorticoidi combinati con uno qualsiasi o più dei seguenti immunomodulatori: ciclofosfamide, antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici come belimumab, rituximab o tocilizumab.
• Definizione di malattia progressiva: Rapida progressione della malattia polmonare interstiziale in un breve lasso di tempo.

Nota: Il soddisfacimento di uno qualsiasi dei criteri della sezione 4 o 5 è sufficiente.

• Vasculite associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) refrattaria/recidivante
• Diagnosi di vasculite associata ad ANCA conforme ai criteri ACR/EULAR 2022, comprendente poliangeite microscopica, granulomatosi con poliangioite e granulomatosi eosinofila con poliangioite.
• Il test per gli anticorpi associati ad ANCA è positivo (anticorpo anti-mieloperossidasi [MPO-ANCA] o anticorpo anti-proteinasi 3 [PR3-ANCA] positivo).
• Punteggio di attività della vasculite di Birmingham (BVAS) ≥15 punti (su un totale di 63 punti), che indica vasculite attiva.
• Definizione di refrattaria/recidivante: Mancata risposta alla terapia convenzionale per oltre 6 mesi, o recidiva dopo la remissione. La terapia convenzionale è definita come: uso di glucocorticoidi in combinazione con uno qualsiasi o più dei seguenti agenti immunomodulatori: ciclofosfamide, antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici come belimumab, rituximab o tocilizumab.
• Trombocitopenia associata a malattie del tessuto connettivo refrattaria/recidivante
• Diagnosi di malattia del tessuto connettivo conforme ai più recenti criteri di classificazione, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren primaria, sindrome da anticorpi antifosfolipidi e malattia del tessuto connettivo indifferenziata.
• Diagnosi di trombocitopenia associata a malattia del tessuto connettivo, con conta piastrinica < 30 × 10⁹/L, o conta piastrinica < 50 × 10⁹/L accompagnata da tendenza al sanguinamento.
• Morfologia midollare coerente con caratteristiche di trombocitopenia immune.
• Trattamento precedente con almeno un ciclo di terapia steroidea pulsata, o glucocorticoidi ad alte dosi combinati con uno o più immunosoppressori (inclusi biologici) per almeno tre mesi, senza ottenere una remissione parziale o incapace di mantenere l'efficacia durante la riduzione dei glucocorticoidi.

Criteri di esclusione:

• - Individui con storia di gravi allergie farmacologiche o costituzione allergica.
• Presenza o sospetta presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o altre non controllate o trattabili.
• Disturbi attivi e gravi del sistema nervoso centrale causati da malattie autoimmuni o non autoimmuni (inclusi epilessia, psicosi, sindrome cerebrale organica, accidente cerebrovascolare, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale).
• Pazienti con insufficienza cardiaca.
• Pazienti con deficienza congenita di immunoglobuline.
• Storia di tumori maligni negli ultimi cinque anni.
• Malattia renale allo stadio terminale (esclusi i pazienti con nefrite lupica (LN)).
• Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) positivo con DNA del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico > limite superiore del normale; anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con RNA del virus dell'epatite C (HCV) nel sangue periferico positivo; anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo; test della sifilide positivo.
• Individui con disturbi psichiatrici o grave deterioramento cognitivo.
• Individui che hanno precedentemente ricevuto terapia CAR-T.
• Partecipanti che sono stati arruolati in un altro studio clinico nei tre mesi precedenti l'ingresso nello studio.
• Individui che hanno ricevuto agenti immunosoppressori o agenti biologici per indicazioni terapeutiche entro cinque emivite prima dell'ingresso nello studio.
• Donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.
• Individui considerati dallo sperimentatore avere altre condizioni che li rendono inadatti all'inclusione in questo studio.