Аллогенная CD19/BCMA-направленная CAR-γδT-клеточная терапия: безопасность и предварительная фармакодинамика при рецидивирующих/рефрактерных аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет (включая 18 лет), без ограничений по полу.
• Подтверждено методом проточной цитометрии наличие антигена CD19 или BCMA на поверхности B-клеток периферической крови.
• Основные функции органов должны соответствовать следующим требованиям (за исключением отклонений, связанных с активным аутоиммунным заболеванием):
• Функция костного мозга: количество нейтрофилов ≥ 1 × 10⁹/л (без терапии колониестимулирующими факторами в течение 2 недель до тестирования); гемоглобин ≥ 60 г/л.
• Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 верхних границ нормы (ВГН) (за исключением повышения АЛТ, обусловленного воспалительной миопатией); аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 ВГН (за исключением повышения АСТ, обусловленного воспалительной миопатией); общий билирубин (ОБ) ≤ 2 ВГН (может быть ослаблено до ≤ 3,0 ВГН для субъектов с синдромом Жильбера).
• Функция почек: клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, за исключением острого снижения КК из-за целевого заболевания; пациенты с волчаночным нефритом (ВН) исключены).
• Общее состояние по шкале работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 балла.
• Женщины детородного возраста и мужчины с партнерами детородного возраста должны использовать одобренные медициной методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов в течение как минимум 6 месяцев во время лечения в исследовании и как минимум 6 месяцев после завершения лечения.
• Добровольное участие в данном клиническом исследовании, подписание информированного согласия, хорошая комплаентность и способность пройти наблюдение.

Специфические для заболевания критерии включения:

• Рецидивирующая/рефрактерная системная красная волчанка
• Диагноз системной красной волчанки (СКВ), соответствующий классификационным критериям Американского колледжа ревматологии (ACR)/Европейской лиги против ревматизма (EULAR) 2019 года.
• Индекс активности болезни при системной красной волчанке (SLEDAI-2000) ≥ 8 баллов; или значительное вовлечение органов, такое как волчаночный нефрит (гистологически подтвержденный активный нефрит III или IV типа, с вовлечением типа V или без него; оценка активности Национальных институтов здравоохранения [NIH] > 2 балла; свидетельства повышенного индекса хронизации; соотношение белок/креатинин в моче > 1,0 г/г, или количественное определение белка в суточной моче > 1,0 г).
• Рефрактерное или рецидивирующее заболевание определяется как: отсутствие ответа после более чем 6 месяцев стандартной терапии или возобновление активности заболевания после ремиссии. Стандартная терапия определяется как: глюкокортикоиды в комбинации с одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих средств: циклофосфамид, противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, такие как ритуксимаб, белимумаб или таталимаб.
• Рефрактерный/Рецидивирующий/Прогрессирующий системный склероз
• Диагноз склеродермии соответствует классификационным критериям ACR (Американского колледжа ревматологии) 2013 года.
• Положительный результат на антитела, ассоциированные со склеродермией.
• Наличие диффузного кожного склероза или активного интерстициального заболевания легких (компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) показывает симптом матового стекла).
• Определение рецидивирующего/рефрактерного: Отсутствие ответа на стандартную терапию более 6 месяцев или рецидив после ремиссии. Стандартная терапия определяется как: Глюкокортикоиды в комбинации с любым одним или несколькими из следующих иммуномодуляторов: циклофосфамид, противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, такие как белимумаб, ритуксимаб или тоцилизумаб.
• Определение прогрессирующего заболевания: Быстрое прогрессирование кожных поражений (увеличение модифицированной оценки кожи по Роднану (mRSS) > 25%); или прогрессирование легочных поражений (снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) ≥10%, или снижение ФЖЕЛ ≥5% в сочетании со снижением диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) ≥15%).

Примечание: Достаточно выполнения любого из критериев 4 или 5.

• Рефрактерные/Рецидивирующие/Прогрессирующие воспалительные миопатии
• Диагноз воспалительной миопатии соответствует классификационным критериям EULAR (Европейского альянса ассоциаций ревматологии)/ACR 2017 года (включая дерматомиозит (ДМ), полимиозит (ПМ), антисинтетазный синдром (АСС) и некротизирующую миопатию (НМ)).
• Наличие мышечного вовлечения, оценка по ручному мышечному тесту - 8 (MMT-8) < 142 балла, и как минимум 2 отклонения в следующих 5 ключевых показателях: Глобальная оценка врача (PhGA), Глобальная оценка пациента (PtGA) или оценка активности вне мышечного заболевания ≥ 2 балла; общий балл Опросника оценки здоровья (HAQ) ≥ 0,25 балла; Уровни мышечных ферментов ≥1,5 верхней границы нормы.
• Определение рецидивирующего/рефрактерного: Отсутствие ответа на стандартную терапию более 6 месяцев или рецидив после ремиссии. Стандартная терапия определяется как: Глюкокортикоиды в комбинации с любым одним или несколькими из следующих иммуномодуляторов: циклофосфамид, противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, такие как белимумаб, ритуксимаб или тоцилизумаб.
• Определение прогрессирующего заболевания: Быстрое прогрессирование интерстициального заболевания легких в течение короткого периода времени.

Примечание: Достаточно соответствия любому одному критерию из раздела 4 или 5.

• Рефрактерный/Рецидивирующий васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА)
• Диагноз АНЦА-ассоциированного васкулита соответствует критериям ACR/EULAR 2022 года, охватывая микроскопический полиангиит, гранулематозный полиангиит и эозинофильный гранулематозный полиангиит.
• Тестирование на антитела, ассоциированные с АНЦА, положительно (положительные антитела к миелопероксидазе [МПО-АНЦА] или антитела к протеиназе 3 [PR3-АНЦА]).
• Бирмингемский индекс активности васкулита (BVAS) ≥15 баллов (из 63 возможных), указывающий на активный васкулит.
• Определение рефрактерного/рецидивирующего: Неэффективность стандартной терапии более 6 месяцев или рецидив после ремиссии. Стандартная терапия определяется как: Использование глюкокортикоидов в комбинации с любым одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих средств: циклофосфамид, противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, такие как белимумаб, ритуксимаб или тоцилизумаб.
• Рефрактерная/Рецидивирующая тромбоцитопения, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани
• Диагноз заболевания соединительной ткани, соответствующий последним классификационным критериям, включая, но не ограничиваясь, системной красной волчанкой, первичным синдромом Шегрена, антифосфолипидным синдромом и недифференцированным заболеванием соединительной ткани.
• Диагностирована тромбоцитопения, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, с количеством тромбоцитов < 30 × 10⁹/л, или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л в сочетании с кровоточивостью.
• Морфология костного мозга соответствует признакам иммунной тромбоцитопении.
• Предыдущее лечение как минимум одним курсом пульс-терапии глюкокортикоидами, или высокодозными глюкокортикоидами в сочетании с одним или несколькими иммунодепрессантами (включая биологические препараты) в течение как минимум трех месяцев, не позволившее достичь частичной ремиссии или неспособное поддерживать эффективность при снижении дозы глюкокортикоидов.

Критерии исключения:

• - Лица с историей тяжелых лекарственных аллергий или аллергической конституцией.
• Наличие или подозрение на наличие неконтролируемых или поддающихся лечению грибковых, бактериальных, вирусных или других инфекций.
• Активные, тяжелые расстройства центральной нервной системы, вызванные аутоиммунными или неаутоиммунными заболеваниями (включая эпилепсию, психозы, органический мозговой синдром, цереброваскулярные нарушения, энцефалит, васкулит центральной нервной системы).
• Пациенты с сердечной недостаточностью.
• Пациенты с врожденным дефицитом иммуноглобулинов.
• Наличие злокачественных опухолей в анамнезе за последние пять лет.
• Терминальная стадия заболевания почек (за исключением пациентов с волчаночным нефритом (ВН)).
• Поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) положительный или антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) положительные с ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови > верхней границы нормы; антитела к вирусу гепатита C (HCV) положительные с РНК вируса гепатита C (HCV) в периферической крови положительной; антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) положительные; положительный тест на сифилис.
• Лица с психическими расстройствами или тяжелыми когнитивными нарушениями.
• Лица, ранее получавшие терапию CAR-T.
• Участники, включенные в другое клиническое испытание в течение трех месяцев до начала исследования.
• Лица, получавшие иммунодепрессанты или биологические агенты для терапевтических показаний в течение пяти периодов полувыведения до начала исследования.
• Беременные женщины или женщины, планирующие беременность.
• Лица, которые, по мнению исследователя, имеют другие состояния, делающие их непригодными для включения в данное исследование.