Allogen CD19/BCMA-målrettet CAR-γδT-celleterapi: Sikkerhed og foreløbig farmakodynamik ved recidiverende/refraktære autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år (inklusive 18 år), ingen kønsrestriktioner.
• Bekræftet ved flowcytometri at udtrykke CD19 eller BCMA-antigen på overfladen af perifere blod-B-celler.
• Hovedorganfunktion skal opfylde følgende krav (undtagen abnormiteter relateret til aktiv autoimmun sygdom):
• Knoglemarvsfunktion: Neutrofiltal ≥ 1 × 10^9/L (ingen kolonistimulerende faktorbehandling inden for 2 uger før testen); Hæmoglobin ≥ 60 g/L.
• Leverfunktion: Alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 3 gange øvre normalgrænse (ULN) (undtagen ALT-stigning på grund af inflammatorisk myopati); Aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 3 gange øvre normalgrænse (ULN) (undtagen AST-stigning på grund af inflammatorisk myopati); Total bilirubin (TBIL) ≤ 2 gange ULN (kan øges til ≤ 3,0 gange ULN for forsøgspersoner med Gilberts syndrom).
• Nyrefunktion: Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen, undtagen akut CrCl-nedgang på grund af målsygdom; lupus nephritis (LN)-patienter udelukket).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0-2.
• Kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale og mandlige forsøgspersoner med partnere med barnalderpotentiale skal anvende medicinsk godkendt prævention eller afholde sig fra samleje i mindst 6 måneder under studiebehandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutning af studiebehandlingen.
• Frivillig deltagelse i denne kliniske undersøgelse, underskrivelse af informeret samtykke, god overholdelse og evne til at gennemføre opfølgning.

Sygdomsspecifikke inklusionskriterier:

• Recidiverende/refraktær systemisk lupus erythematosus
• Diagnose af systemisk lupus erythematosus (SLE), der opfylder 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology (EULAR) klassifikationskriterierne.
• Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2000) ≥ 8 point; eller betydelig organinvolvering, såsom lupus nephritis (histologisk bekræftet aktiv nefritis af type III eller IV, med eller uden type V-involvering; National Institutes of Health [NIH] aktivitetsscore > 2 point; bevis for forhøjet kronicitetsindeks; urinprotein/kreatininforhold > 1,0 g/g, eller 24-timers urinproteinmængde > 1,0 g).
• Refraktær eller recidiverende sygdom defineres som: ingen respons efter mere end 6 måneders konventionel behandling, eller recidiv af sygdomsaktivitet efter remission. Konventionel behandling defineres som: glukokortikoider kombineret med en eller flere af følgende immunmodulerende midler: cyclophosphamid, antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske midler såsom rituximab, belimumab eller tatalimab.
• Refraktær/Recidiverende/Progressiv Systemisk Sklerose
• Sclerodermidiagnose overholder 2013 ACR (American College of Rheumatology) klassifikationskriterierne.
• Positiv for sclerodermi-associerede antistoffer.
• Tilstedeværelse af diffus kutansk sklerose eller aktiv interstitiel lungesygdom (højopløsning computertomografi (HRCT) viser ground-glass forandringer).
• Definition af recidiverende/refraktær: Ingen respons på konventionel behandling i over 6 måneder, eller recidiv efter remission. Konventionel behandling defineret som: Glukokortikoider kombineret med en hvilken som helst eller flere af følgende immunmodulatorer: cyclophosphamid, antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske midler såsom belimumab, rituximab eller tocilizumab.
• Progressiv definition: Hurtig progression af kutane læsioner (Modified Rodnan Skin Score (mRSS) stigning > 25%); eller progression af lungeforandringer (Forceret Vital Kapacitet (FVC) fald ≥10%, eller FVC fald ≥5% ledsaget af Diffusionskapacitet for Carbon Monoxide (DLCO) fald ≥15%).

Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 4 eller 5 er tilstrækkelig.

• Refraktær/Recidiverende/Progressiv Inflammatorisk Myopati
• Diagnose af inflammatorisk myopati overholder 2017 EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR klassifikationskriterierne (inklusive dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), anti-synthetase syndrom (ASS) og nekrotiserende myopati (NM)).
• Muskelinvolvering til stede, Manual Muscle Test - 8 (MMT-8) score < 142 point, og mindst 2 abnormiteter i følgende 5 kernemål: Physician Global Assessment (PhGA), Patient Global Assessment (PtGA) eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsscore ≥ 2 point; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalscore ≥ 0,25 point; Muskelenzymniveauer ≥1,5 gange øvre normalgrænse.
• Definition af recidiverende/refraktær: Ingen respons på konventionel behandling i over 6 måneder, eller tilbagefald efter remission. Konventionel behandling defineret som: Glukokortikoider kombineret med en hvilken som helst eller flere af følgende immunmodulatorer: cyclophosphamid, antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske midler såsom belimumab, rituximab eller tocilizumab.
• Definition af progressiv sygdom: Hurtig progression af interstitiel lungesygdom inden for en kort tidsramme.

Bemærk: Opfyldelse af ethvert kriterium fra enten afsnit 4 eller 5 er tilstrækkeligt.

• Refraktær/Recidiverende Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associeret Vaskulitis
• Diagnose af ANCA-associeret vaskulitis overholder 2022 ACR/EULAR kriterierne, omfattende mikroskopisk polyangiitis, granulomatøs polyangiitis og eosinofil granulomatøs polyangiitis.
• ANCA-associeret antistoftest er positiv (myeloperoxidase antistof [MPO-ANCA] eller proteinase 3 antistof [PR3-ANCA] positiv).
• Birmingham Vaskulitis Aktivitetsscore (BVAS) ≥15 point (ud af 63 samlede point), der indikerer aktiv vaskulitis.
• Refraktær/recidiverende definition: Manglende respons på konventionel behandling i over 6 måneder, eller recidiv efter remission. Konventionel behandling er defineret som: Anvendelse af glukokortikoider i kombination med en hvilken som helst eller flere af følgende immunmodulerende midler: cyclophosphamid, antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske midler såsom belimumab, rituximab eller tocilizumab.
• Refraktær/Recidiverende Bindevævssygdom-Associeret Trombocytopeni
• Diagnose af bindevævssygdom i overensstemmelse med de seneste klassifikationskriterier, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, primært Sjögrens syndrom, antiphospholipid syndrom og udifferentieret bindevævssygdom.
• Diagnosticeret med bindevævssygdom-associeret trombocytopeni, med trombocytantal < 30 × 10⁹/L, eller trombocytantal < 50 × 10⁹/L ledsaget af tendens til blødning.
• Knoglemarvsmorfologi i overensstemmelse med træk ved immun trombocytopeni.
• Tidligere behandling med mindst én kursus glukokortikoid pulsbehandling, eller højdosis glukokortikoider kombineret med en eller flere immunosuppressiva (inklusive biologiske midler) i mindst tre måneder, uden at opnå delvis remission eller i stand til at opretholde effekt under glukokortikoidnedtrapning.

Eksklusionskriterier:

• -Personer med en historie for svære lægemiddelallergier eller en allergisk konstitution.
• Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrolleret eller behandelbar svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion.
• Aktiv, svær central nervesystemlidelse forårsaget af autoimmune eller ikke-autoimmune sygdomme (inklusive epilepsi, psykose, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulært uheld, encephalitis, central nervesystem vaskulitis).
• Patienter med hjertesvigt.
• Patienter med medfødt immunoglobulinmangel.
• Historie for ondartede svulster inden for de seneste fem år.
• Terminal nyresygdom (undtagen lupus nephritis (LN) patienter).
• Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv eller hepatitis B kernantistof (HBcAb) positiv med perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA > øvre normalgrænse; hepatitis C virus (HCV) antistof positiv med perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA positiv; human immundefekt virus (HIV) antistof positiv; positiv syfilistest.
• Personer med psykiske lidelser eller svær kognitiv svækkelse.
• Personer, der tidligere har modtaget CAR-T-behandling.
• Deltagere, der er blevet inkluderet i et andet klinisk forsøg inden for de tre måneder før studieindtræden.
• Personer, der har modtaget immunosuppressive midler eller biologiske midler for terapeutiske indikationer inden for fem halveringstider før studieindtræden.
• Gravide kvinder eller kvinder, der planlægger graviditet.
• Personer, der af undersøgeren vurderes at have andre forhold, der gør dem uegnede til inklusion i dette studie.