Allogeeninen CD19/BCMA-kohdennettu CAR-γδT-soluterapia: Turvallisuus ja alustava farmakodynamiikka uusiutuneissa/refraktorisissa autoimmuunisairauksissa

Ottamiskriteerit:

• Ikä ≥18 vuotta (mukaan lukien 18 vuotta), sukupuolirajoituksia ei ole.
• Virtaustometrialla vahvistettu CD19- tai BCMA-antigeenin ilmentyminen veren B-solujen pinnalla.
• Suurimpien elinten toiminnan on täytettävä seuraavat vaatimukset (lukuun ottamatta aktiiviseen autoimmuunisairauteen liittyviä poikkeamia):
• Luuytimen toiminta: Neutrofiilien lukumäärä ≥ 1 × 10⁹/L (ei koloniastimulaattoritekijähoidosta 2 viikkoa ennen testausta); Hemoglobiini ≥ 60 g/L.
• Maksan toiminta: Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤ 3 × normaalin ylärajan (ULN) (lukuun ottamatta tulehdukselliseen lihassairauteen liittyvää ALT:n kohonnutta); Aspartaatiamiinitransferaasi (AST) ≤ 3 × normaalin ylärajan (ULN) (lukuun ottamatta tulehdukselliseen lihassairauteen liittyvää AST:n kohonnutta); Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 2 × ULN (Gilbertin oireyhtymästä kärsivillä koehenkilöillä voidaan sallia ≤ 3,0 × ULN).
• Munuaisten toiminta: Kreatiniinin puhdistus (CrCl) ≥ 30 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla, lukuun ottamatta kohdesairauden aiheuttamaa akuuttia CrCl:n laskua; lupusnefriitti (LN) -potilaat suljettu).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä 0–2.
• Lisääntymiskykyiset naispuoliset koehenkilöt ja lisääntymiskykyisen partnerin omaavat miespuoliset koehenkilöt on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyä tai pidättäydyttävä sukupuoliyhteydestä vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä.
• Vapaaehtoinen osallistuminen tähän kliiniseen tutkimukseen, informoidun suostumuksen allekirjoittaminen, hyvä noudattaminen ja kyky suorittaa seuranta.

Sairauskohtaiset ottamiskriteerit:

• Uusiutunut/refraktoori systeeminen lupus erythematosus
• Systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) diagnoosi, joka täyttää vuoden 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) luokittelukriteerit.
• Systeeminen Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2000) ≥ 8 pistettä; tai merkittävä elinvaikutus, kuten lupusnefriitti (histologisesti vahvistettu aktiivinen nefriitti tyyppiä III tai IV, tyypin V vaikutuksella tai ilman; National Institutes of Health [NIH] aktiivisuuspistemäärä > 2 pistettä; todisteet kohonneesta kroonisuusindeksistä; virtsan proteiini/kreatiniini-suhde > 1,0 g/g tai 24 tunnin virtsaproteiinin määritys > 1,0 g).
• Refraktoori tai uusiutunut sairaus määritellään seuraavasti: ei vastetta perinteisen hoidon jälkeen yli 6 kuukauden ajan tai sairauden aktiivisuuden uusiutuminen remissiosta. Perinteinen hoito määritellään seuraavasti: glukokortikoidit yhdistettynä yhteen tai useampaan seuraavista immunomodulaattoreista: syklofosfamidi, antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi tai tatalimabi.
• Refraktoori/Uusiutunut/Etenevä systeeminen skleroosi
• Sklerodermian diagnoosi noudattaa vuoden 2013 ACR (American College of Rheumatology) luokittelukriteerejä.
• Positiivinen sklerodermiaan liittyville vasta-aineille.
• Diffuusi ihoskleroosin tai aktiivisen interstitiaalisen keuhkosairauden esiintyminen (korkearesoluutioinen tietokonetomografia (HRCT) osoittaa lasimaista tummuutta).
• Uusiutumisen/refraktooriuden määritelmä: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan tai uusiutuminen remissiosta. Perinteinen hoito määritellään seuraavasti: Glukokortikoidit yhdistettynä mihin tahansa yhteen tai useampaan seuraavista immunomodulaattoreista: syklofosfamidi, antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten belimumabi, rituksimabi tai tosilitsumabi.
• Etenemisen määritelmä: Ihon muutosten nopea eteneminen (Modified Rodnan Skin Score (mRSS) kasvu > 25%); tai keuhkomuutosten eteneminen (Pakkovitaliteetti (FVC) lasku ≥10% tai FVC lasku ≥5% yhdistettynä hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetin (DLCO) laskuun ≥15%).

Huomio: Joko kriteerin 4 tai 5 täyttyminen riittää.

• Refraktoori/Uusiutunut/Etenevä tulehduksellinen lihassairaus
• Tulehduksellisen lihassairauden diagnoosi noudattaa vuoden 2017 EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR luokittelukriteerejä (mukaan lukien dermatoimyoosiitti (DM), polymyoosiitti (PM), antisyntetaasioireyhtymä (ASS) ja nekrotisoiva myopatia (NM)).
• Lihasvaikutus esiintyy, Manual Muscle Test - 8 (MMT-8) pistemäärä < 142 pistettä ja vähintään 2 poikkeamaa seuraavista 5 ydintoiminnosta: Lääkärin globaali arviointi (PhGA), Potilaan globaali arviointi (PtGA) tai lihasulkoinen sairauden aktiivisuuspistemäärä ≥ 2 pistettä; Health Assessment Questionnaire (HAQ) kokonaispistemäärä ≥ 0,25 pistettä; Lihasentsyymitasot ≥1,5 × normaalin yläraja.
• Uusiutumisen/refraktooriuden määritelmä: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan tai uusiutuminen remissiosta. Perinteinen hoito määritellään seuraavasti: Glukokortikoidit yhdistettynä mihin tahansa yhteen tai useampaan seuraavista immunomodulaattoreista: syklofosfamidi, antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten belimumabi, rituksimabi tai tosilitsumabi.
• Etenevän sairauden määritelmä: Interstitiaalisen keuhkosairauden nopea eteneminen lyhyessä ajassa.

Huomio: Minkä tahansa kriteerin täyttyminen joko kohdasta 4 tai 5 riittää.

• Refraktoori/Uusiutunut Anti-Neutrofiilinen Sytoplasmavasta-aine (ANCA)-liittyvä vaskuliitti
• ANCA-liittyvän vaskuliitin diagnoosi noudattaa vuoden 2022 ACR/EULAR kriteerejä, kattaa mikroskooppisen polyangiitin, granuloomaattisen polyangiitin ja eosinofiilisen granuloomaattisen polyangiitin.
• ANCA-liittyvän vasta-ainetesti on positiivinen (myeloperoksidaasivasta-aine [MPO-ANCA] tai proteinaasi 3 vasta-aine [PR3-ANCA] positiivinen).
• Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 pistettä (yhteensä 63 pistettä), osoittaen aktiivista vaskuliittia.
• Refraktoori/uusiutunut määritelmä: Ei vastetta perinteiseen hoitoon yli 6 kuukauden ajan tai uusiutuminen remissiosta. Perinteinen hoito määritellään seuraavasti: Glukokortikoidien käyttö yhdistettynä mihin tahansa yhteen tai useampaan seuraavista immunomodulaattoreista: syklofosfamidi, antimalarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset lääkkeet kuten belimumabi, rituksimabi tai tosilitsumabi.
• Refraktoori/Uusiutunut sidekudostauteen liittyvä trombosytopenia
• Sidekudostaudin diagnoosi, joka noudattaa uusimpia luokittelukriteerejä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeemiseen lupus erythematosukseen, primaariseen Sjögrenin oireyhtymään, antifosfolipidi-oireyhtymään ja eriytymättömään sidekudostauteen.
• Diagnosoitu sidekudostauteen liittyvä trombosytopenia, jossa verihiutaleiden lukumäärä < 30 × 10⁹/L tai verihiutaleiden lukumäärä < 50 × 10⁹/L yhdistettynä verenvuototaipumukseen.
• Luuytimen morfologia vastaa immuunisen trombosytopenian piirteitä.
• Aikaisempi hoito vähintään yhdellä glukokortikoidipulssihoidolla tai korkea-annoksisilla glukokortikoideilla yhdistettynä yhteen tai useampaan immunosuppressanttiin (mukaan lukien biologiset lääkkeet) vähintään kolmen kuukauden ajan, joka ei saavuttanut osittaista remissiota tai ei pystynyt ylläpitämään tehoa glukokortikoidiannosten vähentämisen aikana.

Poissulkemiskriteerit:

• -Henkilöt, joilla on historia vakavista lääkeallergioista tai allergisesta perustilasta.
• Hallitsemattomien tai hoidettavien sieni-, bakteeri-, virus- tai muiden infektioiden esiintyminen tai epäily.
• Aktiiviset, vakavat keskushermostohäiriöt, jotka aiheutuvat autoimmuuni- tai ei-autoimmuunisairauksista (mukaan lukien epilepsia, psykoottiset häiriöt, orgaaninen aivo-oireyhtymä, aivoverenkierron häiriö, aivotulehdus, keskushermoston vaskuliitti).
• Potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta.
• Potilaat, joilla on synnynnäinen immunoglobuliinin puutos.
• Viimeisen viiden vuoden aikana todettujen pahanlaatuisten kasvainten historia.
• Loppuvaiheen munuaissairaus (lukuun ottamatta lupusnefriitti (LN) -potilaita).
• Hepatitis B pintaanitgeeni (HBsAg) positiivinen tai hepatitis B ydinantigeenivasta-aine (HBcAb) positiivinen, jossa perifeerisen veren hepatitis B -virus (HBV) DNA > normaalin yläraja; hepatitis C -virus (HCV) vasta-aine positiivinen, jossa perifeerisen veren hepatitis C -virus (HCV) RNA positiivinen; ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine positiivinen; positiivinen syfilistesti.
• Henkilöt, joilla on psyykkisiä häiriöitä tai vakavaa kognitiivista heikentymistä.
• Henkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet CAR-T-hoitoa.
• Osallistujat, jotka on otettu mukaan toiseen kliiniseen tutkimukseen kolmen kuukauden kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Henkilöt, jotka ovat saaneet immunosuppressiivisia aineita tai biologisia lääkkeitä terapeuttisilla indikaatioilla viiden puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Raskaana olevat naiset tai raskaaksi aikovaiset naiset.
• Henkilöt, joilla tutkijan mielestä on muita olosuhteita, jotka tekevät heistä sopimattomia tähän tutkimukseen.