Allogen CD19/BCMA-målsatt CAR-γδT-celleterapi: Sikkerhet og foreløpig farmakodynamikk ved tilbakefallende/refraktære autoimmune sykdommer

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥18 år (inkludert 18 år), ingen kjønnsrestriksjoner.
• Bekreftet ved flowcytometri å uttrykke CD19 eller BCMA-antigen på overflaten av perifere blod B-celler.
• Hovedorganfunksjon må oppfylle følgende krav (unntatt unormaliteter relatert til aktiv autoimmun sykdom):
• Beinmargsfunksjon: Nøytrofiltall ≥ 1 × 10^9/L (ingen kolonistimulerende faktorbehandling innen 2 uker før testing); Hemoglobin ≥ 60 g/L.
• Leverfunksjon: Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN) (unntatt ALT-forhøyelse på grunn av inflammatorisk myopati); Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN) (unntatt AST-forhøyelse på grunn av inflammatorisk myopati); Total bilirubin (TBIL) ≤ 2 ganger ULN (kan økes til ≤ 3,0 ganger ULN for deltakere med Gilberts syndrom).
• Nyrefunksjon: Kreatininklarering (CrCl) ≥ 30 ml/min (beregnet med Cockcroft-Gault-formelen, unntatt akutt CrCl-nedgang på grunn av mål sykdom; lupus nefritis (LN) pasienter ekskludert).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus score på 0-2.
• Kvinnelige deltakere i fruktbar alder og mannlige deltakere med partnere i fruktbar alder må bruke medisinsk godkjent prevensjon eller avstå fra seksuell omgang i minst 6 måneder under studiebehandling og i minst 6 måneder etter fullført studiebehandling.
• Frivillig deltakelse i denne kliniske studien, signert informert samtykke, god samarbeidsvilje og evne til å fullføre oppfølging.

Sykdomsspesifikke inklusjonskriterier:

• Resistent/refraktær systemisk lupus erythematosus
• Diagnose av systemisk lupus erythematosus (SLE) som oppfyller 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology (EULAR) klassifiseringskriterier.
• Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2000) ≥ 8 poeng; eller betydelig organinvolvering, som lupus nefritis (histologisk bekreftet aktiv nefritis av type III eller IV, med eller uten type V involvering; National Institutes of Health [NIH] aktivitetsscore > 2 poeng; bevis på forhøyet kronisitetsindeks; urinprotein/kreatininforhold > 1,0 g/g, eller 24-timers urinproteinkvantifisering > 1,0 g).
• Refraktær eller tilbakevendende sykdom er definert som: ingen respons etter mer enn 6 måneders konvensjonell terapi, eller tilbakekomst av sykdomsaktivitet etter remisjon. Konvensjonell terapi er definert som: glukokortikoider kombinert med en eller flere av følgende immunmodulerende midler: syklofosfamid, antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler som rituximab, belimumab, eller tatalimab.
• Refraktær/Tilbakevendende/Progressiv Systemisk Sklerose
• Sklerodermidiagnose i samsvar med 2013 ACR (American College of Rheumatology) klassifiseringskriterier.
• Positiv for sklerodermiassosierte antistoffer.
• Tilstedeværelse av diffus kutansk sklerose eller aktiv interstitiell lunge sykdom (høyoppløselig datatomografi (HRCT) viser grumsete glassforandringer).
• Definisjon av tilbakevendende/refraktær: Ingen respons på konvensjonell terapi i over 6 måneder, eller tilbakekomst etter remisjon. Konvensjonell terapi definert som: Glukokortikoider kombinert med en eller flere av følgende immunmodulatorer: syklofosfamid, antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler som belimumab, rituximab, eller tocilizumab.
• Progressiv definisjon: Rask progresjon av kutane lesjoner (Modifisert Rodnan Hudscore (mRSS) økning > 25%); eller progresjon av lunge lesjoner (Forcet vitalkapasitet (FVC) nedgang ≥10%, eller FVC nedgang ≥5% ledsaget av Diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) nedgang ≥15%).

Merk: Oppfyllelse av enten kriterium 4 eller 5 er tilstrekkelig.

• Refraktær/Tilbakevendende/Progressiv Inflammatoriske Myopatier
• Diagnose av inflammatorisk myopati i samsvar med 2017 EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR klassifiseringskriterier (inkludert dermatomyositt (DM), polymyositt (PM), antisyntetase syndrom (ASS), og nekrotiserende myopati (NM)).
• Muskelinvolvering tilstede, Manual Muscle Test - 8 (MMT-8) score < 142 poeng, og minst 2 unormaliteter i følgende 5 kjerneindikatorer: Physician Global Assessment (PhGA), Patient Global Assessment (PtGA) eller ekstramuskulær sykdomsaktivitetsscore ≥ 2 poeng; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalscore ≥ 0,25 poeng; Muskelenzymnivåer ≥1,5 ganger øvre normalgrense.
• Definisjon av tilbakevendende/refraktær: Ingen respons på konvensjonell terapi i over 6 måneder, eller tilbakefall etter remisjon. Konvensjonell terapi definert som: Glukokortikoider kombinert med en eller flere av følgende immunmodulatorer: syklofosfamid, antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler som belimumab, rituximab, eller tocilizumab.
• Definisjon av progressiv sykdom: Rask progresjon av interstitiell lunge sykdom innen en kort tidsramme.

Merk: Oppfyllelse av ett kriterium fra enten seksjon 4 eller 5 er tilstrekkelig.

• Refraktær/Tilbakevendende Anti-Nøytrofil Cytoplasmisk Antistoff (ANCA)-Assosiert Vaskulitt
• Diagnose av ANCA-assosiert vaskulitt i samsvar med 2022 ACR/EULAR kriterier, omfattende mikroskopisk polyangiitt, granulomatøs polyangiitt, og eosinofil granulomatøs polyangiitt.
• ANCA-assosiert antistofftesting er positiv (myeloperoksidase antistoff [MPO-ANCA] eller proteinase 3 antistoff [PR3-ANCA] positiv).
• Birmingham Vaskulitt Aktivitet Score (BVAS) ≥15 poeng (av 63 totalpoeng), indikerende aktiv vaskulitt.
• Refraktær/tilbakevendende definisjon: Manglende respons på konvensjonell terapi i over 6 måneder, eller tilbakekomst etter remisjon. Konvensjonell terapi er definert som: Bruk av glukokortikoider i kombinasjon med en eller flere av følgende immunmodulerende midler: syklofosfamid, antimalariamidler, azatioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, syklosporin, og biologiske midler som belimumab, rituximab, eller tocilizumab.
• Refraktær/Tilbakevendende Bindvevssykdom-Assosiert Trombocytopeni
• Diagnose av bindvevssykdom i samsvar med de nyeste klassifiseringskriterier, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, primært Sjögrens syndrom, antifosfolipid syndrom, og udifferensiert bindvevssykdom.
• Diagnostisert med bindvevssykdom-assosiert trombocytopeni, med trombocyttall < 30 × 10⁹/L, eller trombocyttall < 50 × 10⁹/L ledsaget av blødningstendens.
• Beinmargsmorfologi i samsvar med trekk ved immun trombocytopeni.
• Tidligere behandling med minst én runde med glukokortikoid pulsterapi, eller høydose glukokortikoider kombinert med en eller flere immunsuppressive midler (inkludert biologiske midler) i minst tre måneder, uten å oppnå delvis remisjon eller uten å kunne opprettholde effekt under glukokortikoid reduksjon.

Eksklusjonskriterier:

• -Personer med historie om alvorlige legemiddelallergier eller allergisk konstitusjon.
• Tilstedeværelse eller mistenkt tilstedeværelse av ukontrollerte eller behandlingsbare sopp-, bakterie-, virus-, eller andre infeksjoner.
• Aktive, alvorlige sentralnervesystemforstyrrelser forårsaket av autoimmune eller ikke-autoimmune sykdommer (inkludert epilepsi, psykose, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulær ulykke, encefalitt, sentralnervesystem vaskulitt).
• Pasienter med hjerteinsuffisiens.
• Pasienter med medfødt immunglobulinmangel.
• Historie med ondartede svulster innen de siste fem årene.
• Terminal nyresvikt (unntatt lupus nefritis (LN) pasienter).
• Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positiv med perifert blod hepatitt B virus (HBV) DNA > øvre normalgrense; hepatitt C virus (HCV) antistoff positiv med perifert blod hepatitt C virus (HCV) RNA positiv; human immunsvikt virus (HIV) antistoff positiv; positiv syfilis test.
• Personer med psykiske lidelser eller alvorlig kognitiv svikt.
• Personer som tidligere har mottatt CAR-T terapi.
• Deltakere som har blitt inkludert i en annen klinisk studie innen de tre månedene før studieoppstart.
• Personer som har mottatt immunsuppressive midler eller biologiske midler for terapeutiske indikasjoner innen fem halveringstider før studieoppstart.
• Gravide kvinner eller kvinner som planlegger graviditet.
• Personer som av forskeren anses å ha andre forhold som gjør dem uegnet for inkludering i denne studien.