Terapia com Células T CAR-γδ Alogénicas Dirigidas a CD19/BCMA: Segurança e Farmacodinâmica Preliminar em Doenças Autoimunes Recidivantes/Refratárias

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥18 anos (incluindo 18 anos), sem restrições de género.
• Confirmado por citometria de fluxo a expressão do antigénio CD19 ou BCMA na superfície dos linfócitos B periféricos.
• A função dos principais órgãos deve cumprir os seguintes requisitos (excluindo anomalias relacionadas com doença autoimune ativa):
• Função da medula óssea: Contagem de neutrófilos ≥ 1 × 10^9/L (sem terapia com fatores estimuladores de colónias nas 2 semanas anteriores ao teste); Hemoglobina ≥ 60 g/L.
• Função hepática: Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN) (excluindo elevação da ALT devida a miopatia inflamatória); Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN) (excluindo elevação da AST devida a miopatia inflamatória); Bilirrubina total (BT) ≤ 2 vezes o LSN (pode ser relaxado para ≤ 3,0 vezes o LSN para sujeitos com síndrome de Gilbert).
• Função renal: Clearance de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault, excluindo declínio agudo de CrCl devido à doença-alvo; doentes com nefrite lúpica (NL) excluídos).
• Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0-2.
• As participantes do sexo feminino com potencial de procriação e os participantes do sexo masculino com parceiras com potencial de procriação devem usar contraceção medicamente aprovada ou abster-se de relações sexuais durante pelo menos 6 meses durante o tratamento do estudo e durante pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo.
• Participação voluntária neste estudo clínico, assinatura do consentimento informado, boa adesão e capacidade para completar o seguimento.

Critérios de inclusão específicos da doença:

• Lúpus eritematoso sistémico recidivante/refratário
• Diagnóstico de lúpus eritematoso sistémico (LES) que cumpra os critérios de classificação de 2019 do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
• Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistémico (SLEDAI-2000) ≥ 8 pontos; ou envolvimento orgânico significativo, como nefrite lúpica (nefrite ativa confirmada histologicamente do tipo III ou IV, com ou sem envolvimento do tipo V; pontuação de atividade do National Institutes of Health [NIH] > 2 pontos; evidência de índice de cronicidade elevado; relação proteína/creatinina urinária > 1,0 g/g, ou quantificação de proteína urinária de 24 horas > 1,0 g).
• A doença refratária ou recidivante é definida como: sem resposta após mais de 6 meses de terapia convencional, ou recorrência da atividade da doença após remissão. Terapia convencional é definida como: glicocorticoides combinados com um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos como rituximab, belimumab ou tatalimab.
• Esclerose sistémica refratária/recidivante/progressiva
• Diagnóstico de esclerodermia conforme os critérios de classificação ACR (American College of Rheumatology) de 2013.
• Positivo para anticorpos associados à esclerodermia.
• Presença de esclerose cutânea difusa ou doença pulmonar intersticial ativa (tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) mostrando opacidades em vidro despolido).
• Definição de recidivante/refratária: Sem resposta à terapia convencional durante mais de 6 meses, ou recidiva após remissão. Terapia convencional definida como: Glicocorticoides combinados com qualquer um ou mais dos seguintes imunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos como belimumab, rituximab ou tocilizumab.
• Definição de progressiva: Progressão rápida das lesões cutâneas (aumento do Modified Rodnan Skin Score (mRSS) > 25%); ou progressão das lesões pulmonares (declínio da Capacidade Vital Forçada (CVF) ≥10%, ou declínio da CVF ≥5% acompanhado de declínio da Capacidade de Difusão do Monóxido de Carbono (DLCO) ≥15%).

Nota: O cumprimento de qualquer um dos critérios 4 ou 5 é suficiente.

• Miopatias inflamatórias refratárias/recidivantes/progressivas
• Diagnóstico de miopatia inflamatória conforme os critérios de classificação de 2017 da EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR (incluindo dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), síndrome anti-sintetase (SAS) e miopatia necrosante (MN)).
• Envolvimento muscular presente, pontuação do Teste Manual de Músculos - 8 (TMM-8) < 142 pontos, e pelo menos 2 anomalias nos seguintes 5 indicadores principais: Avaliação Global do Médico (AGM), Avaliação Global do Doente (AGD) ou pontuação de atividade da doença extra-muscular ≥ 2 pontos; Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ) pontuação total ≥ 0,25 pontos; Níveis de enzimas musculares ≥1,5 vezes o limite superior do normal.
• Definição de recidivante/refratária: Sem resposta à terapia convencional durante mais de 6 meses, ou recaída após remissão. Terapia convencional definida como: Glicocorticoides combinados com qualquer um ou mais dos seguintes imunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos como belimumab, rituximab ou tocilizumab.
• Definição de doença progressiva: Progressão rápida da doença pulmonar intersticial num curto período de tempo.

Nota: Cumprir qualquer um dos critérios de qualquer uma das secções 4 ou 5 é suficiente.

• Vasculite associada a Anticorpos Anti-Citoplasma de Neutrófilos (ANCA) refratária/recidivante
• Diagnóstico de vasculite associada a ANCA conforme os critérios ACR/EULAR de 2022, abrangendo poliangiite microscópica, poliangiite granulomatosa e poliangiite granulomatosa eosinofílica.
• Teste de anticorpos associados a ANCA é positivo (anticorpo mieloperoxidase [MPO-ANCA] ou anticorpo protease 3 [PR3-ANCA] positivo).
• Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 pontos (de um total de 63 pontos), indicando vasculite ativa.
• Definição de refratária/recidivante: Falha na resposta à terapia convencional durante mais de 6 meses, ou recorrência após remissão. Terapia convencional é definida como: Uso de glicocorticoides em combinação com qualquer um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos como belimumab, rituximab ou tocilizumab.
• Trombocitopenia associada a doença do tecido conjuntivo refratária/recidivante
• Diagnóstico de doença do tecido conjuntivo conforme os mais recentes critérios de classificação, incluindo mas não limitado a lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren primária, síndrome antifosfolípido e doença do tecido conjuntivo indiferenciada.
• Diagnosticado com trombocitopenia associada a doença do tecido conjuntivo, com contagem de plaquetas < 30 × 10⁹/L, ou contagem de plaquetas < 50 × 10⁹/L acompanhada de tendência hemorrágica.
• Morfologia da medula óssea consistente com características de trombocitopenia imune.
• Tratamento prévio com pelo menos um ciclo de terapia pulsátil com glicocorticoides, ou glicocorticoides em alta dose combinados com um ou mais imunossupressores (incluindo biológicos) durante pelo menos três meses, sem conseguir atingir remissão parcial ou incapaz de manter eficácia durante a redução dos glicocorticoides.

Critérios de Exclusão:

• - Indivíduos com história de alergias medicamentosas graves ou constituição alérgica.
• Presença ou suspeita de infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras não controladas ou tratáveis.
• Perturbações graves e ativas do sistema nervoso central causadas por doenças autoimunes ou não autoimunes (incluindo epilepsia, psicose, síndrome orgânica cerebral, acidente cerebrovascular, encefalite, vasculite do sistema nervoso central).
• Doentes com insuficiência cardíaca.
• Doentes com deficiência congénita de imunoglobulinas.
• História de tumores malignos nos últimos cinco anos.
• Doença renal em fase terminal (excluindo doentes com nefrite lúpica (NL)).
• Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com ADN do vírus da hepatite B (VHB) no sangue periférico > limite superior do normal; anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com ARN do vírus da hepatite C (VHC) no sangue periférico positivo; anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo; teste de sífilis positivo.
• Indivíduos com perturbações psiquiátricas ou défice cognitivo grave.
• Indivíduos que tenham recebido previamente terapia CAR-T.
• Participantes que tenham sido incluídos noutro ensaio clínico nos três meses anteriores à entrada no estudo.
• Indivíduos que tenham recebido agentes imunossupressores ou agentes biológicos para indicações terapêuticas dentro de cinco meias-vidas antes da entrada no estudo.
• Mulheres grávidas ou mulheres a planear engravidar.
• Indivíduos considerados pelo investigador como tendo outras condições que os tornam inadequados para inclusão neste estudo.