Terapia con Células T CAR-γδ Dirigidas a CD19/BCMA Alogénicas: Seguridad y Farmacodinámica Preliminar en Enfermedades Autoinmunes Recurrentes/Refractarias

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años (incluidos 18 años), sin restricciones de género.
• Confirmado mediante citometría de flujo la expresión del antígeno CD19 o BCMA en la superficie de los linfocitos B periféricos.
• La función de los órganos principales debe cumplir los siguientes requisitos (excluyendo anomalías relacionadas con enfermedades autoinmunes activas):
• Función de la médula ósea: Recuento de neutrófilos ≥ 1 × 10^9/L (sin terapia con factor estimulante de colonias en las 2 semanas previas a la prueba); Hemoglobina ≥ 60 g/L.
• Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) (excluyendo la elevación de ALT debida a miopatía inflamatoria); Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) (excluyendo la elevación de AST debida a miopatía inflamatoria); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2 veces ULN (puede relajarse a ≤ 3.0 veces ULN para sujetos con síndrome de Gilbert).
• Función renal: Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault, excluyendo la disminución aguda de CrCl debida a la enfermedad diana; pacientes con nefritis lúpica (LN) excluidos).
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos médicamente aprobados o abstenerse de relaciones sexuales durante al menos 6 meses durante el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Participación voluntaria en este estudio clínico, firma del consentimiento informado, buena adherencia y capacidad para completar el seguimiento.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

• Lupus eritematoso sistémico recidivante/refractario
• Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) que cumpla los criterios de clasificación 2019 del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology (EULAR).
• Índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI-2000) ≥ 8 puntos; o afectación orgánica significativa, como nefritis lúpica (nefritis activa confirmada histológicamente de tipo III o IV, con o sin afectación de tipo V; puntuación de actividad del National Institutes of Health [NIH] > 2 puntos; evidencia de índice de cronicidad elevado; relación proteína/creatinina en orina > 1.0 g/g, o cuantificación de proteína en orina de 24 horas > 1.0 g).
• La enfermedad refractaria o recidivante se define como: ausencia de respuesta después de más de 6 meses de terapia convencional, o recurrencia de la actividad de la enfermedad tras la remisión. La terapia convencional se define como: glucocorticoides combinados con uno o más de los siguientes agentes inmunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como rituximab, belimumab o tatalimab.
• Esclerosis sistémica refractaria/recidivante/progresiva
• Diagnóstico de esclerodermia que cumpla los criterios de clasificación 2013 del ACR (American College of Rheumatology).
• Positividad para anticuerpos asociados a esclerodermia.
• Presencia de esclerosis cutánea difusa o enfermedad pulmonar intersticial activa (tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) que muestre opacidades en vidrio esmerilado).
• Definición de recidiva/refractariedad: Sin respuesta a terapia convencional durante más de 6 meses, o recurrencia tras remisión. La terapia convencional se define como: Glucocorticoides combinados con cualquiera o más de los siguientes inmunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como belimumab, rituximab o tocilizumab.
• Definición de progresión: Progresión rápida de las lesiones cutáneas (aumento de la puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS) > 25%); o progresión de las lesiones pulmonares (disminución de la Capacidad Vital Forzada (FVC) ≥10%, o disminución de FVC ≥5% acompañada de una disminución de la Capacidad de Difusión del Monóxido de Carbono (DLCO) ≥15%).

Nota: El cumplimiento de cualquiera de los criterios 4 o 5 es suficiente.

• Miopatías inflamatorias refractarias/recidivantes/progresivas
• Diagnóstico de miopatía inflamatoria que cumpla los criterios de clasificación 2017 de EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR (incluyendo dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), síndrome antisintetasa (ASS) y miopatía necrotizante (NM)).
• Presencia de afectación muscular, puntuación de la Prueba Manual de Músculos - 8 (MMT-8) < 142 puntos, y al menos 2 anomalías en los siguientes 5 indicadores principales: Evaluación Global del Médico (PhGA), Evaluación Global del Paciente (PtGA) o puntuación de actividad de enfermedad extra-muscular ≥ 2 puntos; puntuación total del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) ≥ 0.25 puntos; niveles de enzimas musculares ≥1.5 veces el límite superior de lo normal.
• Definición de recidiva/refractariedad: Sin respuesta a terapia convencional durante más de 6 meses, o recaída tras remisión. La terapia convencional se define como: Glucocorticoides combinados con cualquiera o más de los siguientes inmunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como belimumab, rituximab o tocilizumab.
• Definición de enfermedad progresiva: Progresión rápida de la enfermedad pulmonar intersticial en un corto período de tiempo.

Nota: Cumplir cualquier criterio de cualquiera de las secciones 4 o 5 es suficiente.

• Vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) refractaria/recidivante
• Diagnóstico de vasculitis asociada a ANCA que cumpla los criterios ACR/EULAR 2022, abarcando poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
• La prueba de anticuerpos asociados a ANCA es positiva (anticuerpo anti-mieloperoxidasa [MPO-ANCA] o anticuerpo anti-proteinasa 3 [PR3-ANCA] positivos).
• Puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥15 puntos (de 63 puntos totales), indicando vasculitis activa.
• Definición de refractariedad/recidiva: Falta de respuesta a terapia convencional durante más de 6 meses, o recurrencia tras remisión. La terapia convencional se define como: Uso de glucocorticoides en combinación con cualquiera o más de los siguientes agentes inmunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como belimumab, rituximab o tocilizumab.
• Trombocitopenia asociada a enfermedad del tejido conjuntivo refractaria/recidivante
• Diagnóstico de enfermedad del tejido conjuntivo que cumpla los últimos criterios de clasificación, incluyendo pero no limitado a lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren primario, síndrome antifosfolípido y enfermedad del tejido conjuntivo indiferenciada.
• Diagnosticado de trombocitopenia asociada a enfermedad del tejido conjuntivo, con recuento de plaquetas < 30 × 10⁹/L, o recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/L acompañado de tendencia hemorrágica.
• Morfología de médula ósea consistente con características de trombocitopenia inmune.
• Tratamiento previo con al menos un ciclo de terapia pulsátil con glucocorticoides, o glucocorticoides en dosis altas combinados con uno o más inmunosupresores (incluyendo biológicos) durante al menos tres meses, sin lograr remisión parcial o incapaz de mantener la eficacia durante la reducción de glucocorticoides.

Criterios de exclusión:

• -Individuos con antecedentes de alergias graves a medicamentos o constitución alérgica.
• Presencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras no controladas o tratables.
• Presencia de trastornos graves del sistema nervioso central activos causados por enfermedades autoinmunes o no autoinmunes (incluyendo epilepsia, psicosis, síndrome orgánico cerebral, accidente cerebrovascular, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central).
• Pacientes con insuficiencia cardíaca.
• Pacientes con deficiencia congénita de inmunoglobulina.
• Antecedentes de tumores malignos en los últimos cinco años.
• Enfermedad renal en etapa terminal (excluyendo pacientes con nefritis lúpica (LN)).
• Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica > límite superior de lo normal; anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en sangre periférica positivo; anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; prueba de sífilis positiva.
• Individuos con trastornos psiquiátricos o deterioro cognitivo grave.
• Individuos que hayan recibido previamente terapia CAR-T.
• Participantes que hayan sido inscritos en otro ensayo clínico dentro de los tres meses previos al inicio del estudio.
• Individuos que hayan recibido agentes inmunosupresores o agentes biológicos por indicaciones terapéuticas dentro de cinco vidas medias previas al inicio del estudio.
• Mujeres embarazadas o mujeres que planean un embarazo.
• Individuos considerados por el investigador como que tienen otras condiciones que los hacen no aptos para la inclusión en este estudio.