Allogen CD19/BCMA-riktad CAR-γδT-cellterapi: Säkerhet och preliminär farmakodynamik vid återfallande/refraktära autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥18 år (inklusive 18 år), inga könsrestriktioner.
• Bekräftat med flödescytometri att CD19- eller BCMA-antigen uttrycks på ytan av perifera blod-B-celler.
• Större organfunktion måste uppfylla följande krav (exklusive avvikelser relaterade till aktiv autoimmun sjukdom):
• Benmärgsfunktion: Neutrofilt antal ≥ 1 × 10^9/L (ingen kolonistimulerande faktorbehandling inom 2 veckor före testning); Hemoglobin ≥ 60 g/L.
• Leverfunktion: Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 gånger övre normalgränsen (ULN) (exklusive ALT-höjning på grund av inflammatorisk myopati); Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 gånger övre normalgränsen (ULN) (exklusive AST-höjning på grund av inflammatorisk myopati); Total bilirubin (TBIL) ≤ 2 gånger ULN (kan lättas till ≤ 3,0 gånger ULN för deltagare med Gilberts syndrom).
• Njurfunktion: Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln, exklusive akut CrCl-sänkning på grund av målsjukdom; patienter med lupusnefrit (LN) exkluderade).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0-2.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare med partner i fertil ålder måste använda medicinskt godkända preventivmedel eller avstå från sexuellt umgänge i minst 6 månader under studibehandlingen och i minst 6 månader efter studibehandlingens avslutning.
• Frivillig deltagande i denna kliniska studie, undertecknande av informerat samtycke, god följsamhet och förmåga att slutföra uppföljning.

Sjukdomsspecifika inklusionskriterier:

• Återfallande/refraktär systemisk lupus erythematosus
• Diagnos av systemisk lupus erythematosus (SLE) som uppfyller 2019 års American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) klassificeringskriterier.
• Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2000) ≥ 8 poäng; eller signifikant organinvolvering, såsom lupusnefrit (histologiskt bekräftad aktiv nefrit av typ III eller IV, med eller utan typ V-involvering; National Institutes of Health [NIH] aktivitetspoäng > 2 poäng; bevis på förhöjt kronicitetsindex; urinprotein/kreatininkvot > 1,0 g/g, eller 24-timmars urinproteinmängd > 1,0 g).
• Refraktär eller återkommande sjukdom definieras som: ingen respons efter mer än 6 månaders konventionell behandling, eller återkomst av sjukdomsaktivitet efter remission. Konventionell behandling definieras som: glukokortikoider kombinerat med en eller flera av följande immunmodulerande medel: cyklofosfamid, antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel såsom rituximab, belimumab eller tatalimab.
• Refraktär/Återkommande/Progressiv systemisk skleros
• Sklerodermidiagnos överensstämmer med 2013 års ACR (American College of Rheumatology) klassificeringskriterier.
• Positiv för sklerodermiassocierade antikroppar.
• Närvaro av diffus kutanskleros eller aktiv interstitiell lungsjukdom (högupplöst datortomografi (HRCT) visar glasartade förändringar).
• Definition av återkommande/refraktär: Ingen respons på konventionell behandling i över 6 månader, eller återfall efter remission. Konventionell behandling definieras som: Glukokortikoider kombinerat med vilken som helst en eller flera av följande immunmodulatorer: cyklofosfamid, antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel som belimumab, rituximab eller tocilizumab.
• Progressiv definition: Snabb progression av kutana lesioner (Modified Rodnan Skin Score (mRSS) ökning > 25%); eller progression av lunglesioner (Forcerad vitalkapacitet (FVC) minskning ≥10%, eller FVC-minskning ≥5% åtföljd av Diffusion Capacity for Carbon Monoxide (DLCO) minskning ≥15%).

OBS: Uppfyllelse av antingen kriterium 4 eller 5 är tillräckligt.

• Refraktär/Återkommande/Progressiv inflammatorisk myopati
• Diagnos av inflammatorisk myopati överensstämmer med 2017 års EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR klassificeringskriterier (inkluderar dermatomyosit (DM), polymyosit (PM), antisyntetas-syndrom (ASS) och nekrotiserande myopati (NM)).
• Muskelinvolvering närvarande, Manual Muscle Test - 8 (MMT-8) poäng < 142 poäng, och minst 2 avvikelser i följande 5 kärnindikatorer: Läkares globala bedömning (PhGA), Patients globala bedömning (PtGA) eller extra-muskulär sjukdomsaktivitetspoäng ≥ 2 poäng; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalpoäng ≥ 0,25 poäng; Muskelenzymnivåer ≥1,5 gånger övre normalgränsen.
• Definition av återkommande/refraktär: Ingen respons på konventionell behandling i över 6 månader, eller återfall efter remission. Konventionell behandling definieras som: Glukokortikoider kombinerat med vilken som helst en eller flera av följande immunmodulatorer: cyklofosfamid, antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel som belimumab, rituximab eller tocilizumab.
• Definition av progressiv sjukdom: Snabb progression av interstitiell lungsjukdom inom kort tidsram.

OBS: Uppfyllelse av något kriterium från antingen avsnitt 4 eller 5 räcker.

• Refraktär/Återkommande Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associerad Vaskulit
• Diagnos av ANCA-associerad vaskulit överensstämmer med 2022 års ACR/EULAR-kriterier, omfattande mikroskopisk polyangiit, granulomatös polyangiit och eosinofil granulomatös polyangiit.
• ANCA-associerade antikroppstest är positiva (myeloperoxidasantikropp [MPO-ANCA] eller proteinas 3-antikropp [PR3-ANCA] positiv).
• Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 poäng (av 63 totalpoäng), indikerande aktiv vaskulit.
• Refraktär/återkommande definition: Ingen respons på konventionell behandling i över 6 månader, eller återfall efter remission. Konventionell behandling definieras som: Användning av glukokortikoider i kombination med vilken som helst en eller flera av följande immunmodulerande medel: cyklofosfamid, antimalariamedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel som belimumab, rituximab eller tocilizumab.
• Refraktär/Återkommande bindvävssjukdom-associerad trombocytopeni
• Diagnos av bindvävssjukdom som överensstämmer med de senaste klassificeringskriterierna, inkluderande men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, primärt Sjögrens syndrom, antikardiolipinsyndrom och odifferentierad bindvävssjukdom.
• Diagnostiserad med bindvävssjukdom-associerad trombocytopeni, med trombocytantal < 30 × 10⁹/L, eller trombocytantal < 50 × 10⁹/L åtföljt av blödningstendens.
• Benmärgsmorfologi överensstämmer med egenskaper hos immun trombocytopeni.
• Tidigare behandling med minst en kurs av glukokortikoidpulsbehandling, eller högdos glukokortikoider kombinerat med en eller flera immunosuppressiva medel (inklusive biologiska läkemedel) i minst tre månader, misslyckas med att uppnå partiell remission eller kan inte upprätthålla effekt under glukokortikoidnedtrappning.

Exklusionskriterier:

• -Personer med tidigare allvarliga läkemedelsallergier eller allergisk konstitution.
• Närvaro eller misstänkt närvaro av okontrollerade eller behandlingsbara svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner.
• Aktiva, svåra centrala nervsystemsstörningar orsakade av autoimmuna eller icke-autoimmuna sjukdomar (inklusive epilepsi, psykos, organisk hjärnsyndrom, cerebrovaskulär olycka, encefalit, centrala nervsystemets vaskulit).
• Patienter med hjärtsvikt.
• Patienter med medfödd immunglobulinbrist.
• Historia av maligna tumörer inom de senaste fem åren.
• Slutstadium njursjukdom (exklusive patienter med lupusnefrit (LN)).
• Hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) positiv med perifert blod hepatit B-virus (HBV) DNA > övre normalgränsen; hepatit C-virus (HCV) antikropp positiv med perifert blod hepatit C-virus (HCV) RNA positiv; humant immunbristvirus (HIV) antikropp positiv; positiv syfilistest.
• Personer med psykiska störningar eller svåra kognitiva funktionsnedsättningar.
• Personer som tidigare fått CAR-T-terapi.
• Deltagare som har registrerats i en annan klinisk studie inom de tre månader före studieinträde.
• Personer som har fått immunosuppressiva medel eller biologiska medel för terapeutiska indikationer inom fem halveringstider före studieinträde.
• Gravida kvinnor eller kvinnor som planerar graviditet.
• Personer som bedöms av undersökaren ha andra tillstånd som gör dem olämpliga för inkludering i denna studie.