Allogeniczna terapia komórkowa CAR-γδT ukierunkowana na CD19/BCMA: bezpieczeństwo i wstępna farmakodynamika w nawracających/opornych chorobach autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥18 lat (w tym 18 lat), bez ograniczeń dotyczących płci.
• Potwierdzone metodą cytometrii przepływowej występowanie antygenu CD19 lub BCMA na powierzchni limfocytów B krwi obwodowej.
• Główne funkcje narządów muszą spełniać następujące wymagania (z wyłączeniem nieprawidłowości związanych z aktywną chorobą autoimmunologiczną):
• Funkcja szpiku kostnego: Liczba neutrofili ≥ 1 × 10^9/L (brak terapii czynnikami stymulującymi kolonie w ciągu 2 tygodni przed badaniem); Hemoglobina ≥ 60 g/L.
• Funkcja wątroby: Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3-krotność górnej granicy normy (GGN) (z wyłączeniem podwyższonego ALT z powodu zapalenia mięśni); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność GGN (z wyłączeniem podwyższonego AST z powodu zapalenia mięśni); Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 2-krotność GGN (można rozluźnić do ≤ 3,0-krotności GGN u osób z zespołem Gilberta).
• Funkcja nerek: Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta, z wyłączeniem ostrego spadku CrCl z powodu choroby docelowej; pacjenci z toczniowym zapaleniem nerek (LN) wykluczeni).
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0-2.
• Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować medycznie zatwierdzoną antykoncepcję lub powstrzymywać się od stosunków seksualnych przez co najmniej 6 miesięcy podczas leczenia w badaniu oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w badaniu.
• Dobrowolny udział w tym badaniu klinicznym, podpisanie świadomej zgody, dobra współpraca oraz możliwość ukończenia obserwacji.

Chorobowo-specyficzne kryteria włączenia:

• Nawracający/oporny toczeń rumieniowaty układowy
• Rozpoznanie tocznia rumieniowatego układowego (SLE) spełniające kryteria klasyfikacyjne American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) z 2019 roku.
• Indeks aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego (SLEDAI-2000) ≥ 8 punktów; lub istotne zajęcie narządów, takie jak toczniowe zapalenie nerek (histologicznie potwierdzone aktywne zapalenie nerek typu III lub IV, z zajęciem typu V lub bez; wynik aktywności National Institutes of Health [NIH] > 2 punkty; dowody na podwyższony wskaźnik przewlekłości; stosunek białka w moczu do kreatyniny > 1,0 g/g, lub 24-godzinne ilościowe oznaczenie białka w moczu > 1,0 g).
• Choroba oporna lub nawracająca jest zdefiniowana jako: brak odpowiedzi po ponad 6 miesiącach konwencjonalnej terapii, lub nawrót aktywności choroby po remisji. Konwencjonalna terapia jest zdefiniowana jako: glikokortykosteroidy w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: cyklofosfamid, leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne takie jak rytuksymab, belimumab lub tatalimab.
• Oporna/Nawracająca/Postępująca twardzina układowa
• Rozpoznanie twardziny zgodne z kryteriami klasyfikacyjnymi ACR (American College of Rheumatology) z 2013 roku.
• Dodatnie przeciwciała związane z twardziną.
• Obecność rozlanego skórnego stwardnienia lub aktywnej śródmiąższowej choroby płuc (tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) wykazująca zmiany typu mlecznej szyby).
• Definicja nawrotu/oporności: Brak odpowiedzi na konwencjonalną terapię przez ponad 6 miesięcy, lub nawrót po remisji. Konwencjonalna terapia zdefiniowana jako: Glikokortykosteroidy w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: cyklofosfamid, leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne takie jak belimumab, rytuksymab lub tocilizumab.
• Definicja postępu: Szybki postęp zmian skórnych (zwiększenie zmodyfikowanej skóry skóry Rodnana (mRSS) > 25%); lub postęp zmian płucnych (spadek natężonej pojemności życiowej (FVC) ≥10%, lub spadek FVC ≥5% wraz ze spadkiem zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO) ≥15%).

Uwaga: Spełnienie jednego z kryteriów 4 lub 5 jest wystarczające.

• Oporna/Nawracająca/Postępująca zapalna miopatia
• Rozpoznanie zapalnej miopatii zgodne z kryteriami klasyfikacyjnymi EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology)/ACR z 2017 roku (w tym zapalenie skórno-mięśniowe (DM), zapalenie wielomięśniowe (PM), zespół anty-syntetazowy (ASS) oraz martwicza miopatia (NM)).
• Obecność zajęcia mięśni, wynik Manual Muscle Test - 8 (MMT-8) < 142 punkty, oraz co najmniej 2 nieprawidłowości w następujących 5 kluczowych wskaźnikach: Ocena globalna lekarza (PhGA), Ocena globalna pacjenta (PtGA) lub wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥ 2 punkty; Całkowity wynik Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ) ≥ 0,25 punktu; Poziomy enzymów mięśniowych ≥1,5-krotność górnej granicy normy.
• Definicja nawrotu/oporności: Brak odpowiedzi na konwencjonalną terapię przez ponad 6 miesięcy, lub nawrót po remisji. Konwencjonalna terapia zdefiniowana jako: Glikokortykosteroidy w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: cyklofosfamid, leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne takie jak belimumab, rytuksymab lub tocilizumab.
• Definicja choroby postępującej: Szybki postęp śródmiąższowej choroby płuc w krótkim czasie.

Uwaga: Spełnienie dowolnego kryterium z sekcji 4 lub 5 wystarcza.

• Oporna/Nawracająca zapalenie naczyń związane z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofili (ANCA)
• Rozpoznanie zapalenia naczyń związanego z ANCA zgodne z kryteriami ACR/EULAR z 2022 roku, obejmujące mikroskopowe zapalenie wielonaczyniowe, ziarniniakowe zapalenie wielonaczyniowe oraz eozynofilowe ziarniniakowe zapalenie wielonaczyniowe.
• Badanie przeciwciał związanych z ANCA jest dodatnie (przeciwciała przeciwko mieloperoksydazie [MPO-ANCA] lub przeciwciała przeciwko proteinazie 3 [PR3-ANCA] dodatnie).
• Wynik Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 punktów (na 63 punkty łącznie), wskazujący na aktywne zapalenie naczyń.
• Definicja oporności/nawrotu: Brak odpowiedzi na konwencjonalną terapię przez ponad 6 miesięcy, lub nawrót po remisji. Konwencjonalna terapia jest zdefiniowana jako: Stosowanie glikokortykosteroidów w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: cyklofosfamid, leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne takie jak belimumab, rytuksymab lub tocilizumab.
• Oporna/Nawracająca małopłytkowość związana z chorobą tkanki łącznej
• Rozpoznanie choroby tkanki łącznej zgodne z najnowszymi kryteriami klasyfikacyjnymi, w tym, ale nie ograniczając się do, tocznia rumieniowatego układowego, pierwotnego zespołu Sjögrena, zespołu antyfosfolipidowego oraz niezróżnicowanej choroby tkanki łącznej.
• Rozpoznanie małopłytkowości związanej z chorobą tkanki łącznej, z liczbą płytek krwi < 30 × 10⁹/L, lub liczbą płytek krwi < 50 × 10⁹/L z towarzyszącą skłonnością do krwawień.
• Morfologia szpiku kostnego zgodna z cechami immunologicznej małopłytkowości.
• Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym cyklem terapii pulsowej glikokortykosteroidami lub dużymi dawkami glikokortykosteroidów w połączeniu z jednym lub więcej lekami immunosupresyjnymi (w tym lekami biologicznymi) przez co najmniej trzy miesiące, nieosiągające częściowej remisji lub niezdolne do utrzymania skuteczności podczas zmniejszania dawki glikokortykosteroidów.

Kryteria wykluczenia:

• -Osoby z historią ciężkich alergii na leki lub konstytucją alergiczną.
• Obecność lub podejrzenie obecności niekontrolowanych lub uleczalnych zakażeń grzybiczych, bakteryjnych, wirusowych lub innych.
• Aktywne, ciężkie zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego spowodowane chorobami autoimmunologicznymi lub nieautoimmunologicznymi (w tym padaczka, psychoza, zespół organiczny mózgu, udar mózgu, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego).
• Pacjenci z niewydolnością serca.
• Pacjenci z wrodzonym niedoborem immunoglobulin.
• Historia nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich pięciu lat.
• Schyłkowa choroba nerek (z wyłączeniem pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek (LN)).
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatnie przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) we krwi obwodowej > górna granica normy; dodatnie przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) we krwi obwodowej; dodatnie przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); dodatni test na kiłę.
• Osoby z zaburzeniami psychicznymi lub ciężkim upośledzeniem funkcji poznawczych.
• Osoby, które wcześniej otrzymały terapię CAR-T.
• Uczestnicy, którzy zostali włączeni do innego badania klinicznego w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem badania.
• Osoby, które otrzymały leki immunosupresyjne lub biologiczne ze wskazań terapeutycznych w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania.
• Kobiety w ciąży lub planujące ciążę.
• Osoby, które według oceny badacza mają inne stany czyniące je nieodpowiednimi do włączenia do tego badania.