脳卒中病因および脳卒中とTIAにおける血管疾患研究 - 急性脳卒中またはTIAで入院した患者における脳卒中の原因となる状態と併存する心血管疾患に関する拡張調査を含む、心血管の健康と疾患への影響を分析する臨床研究 (SALSA)

背景

脳卒中と一過性脳虚血発作（TIA）は脳血管系の循環障害によって引き起こされますが、その病因メカニズムは大きく異なります。 現在のスウェーデンの臨床現場では、脳卒中およびTIA患者は急性虚血性イベントの一次原因を特定する目的で検査が行われ、その後予防的治療が開始されます。 提案された原因となる病因を特定することに加えて、併存する潜在的な脳卒中病因とリスク因子は、複数の脳血管病因が存在することが脳卒中再発リスクの増加をもたらす可能性が高いにもかかわらず、日常的には検査されません。 さらに、全身性血管疾患が血管イベント再発リスクを高めるにもかかわらず、急性脳卒中およびTIA患者に対する完全な病因学的評価や他の血管疾患のスクリーニングは、国内ガイドラインでは推奨されていません。 これにより、リスク層別化戦略に基づいた個別化された予防的治療への移行が複雑になっています。

目的／仮説

SALSA研究の目的は、脳卒中およびTIA患者（研究コホート）を含む連続的で代表的な病院集団において調査することです：

1. TOASTやASCODなどの既知の分類システムに従って分類された、単一／複数の脳血管疾患病因の有病率。

   仮説：脳卒中／TIA患者の相当な割合が、2つ以上の潜在的な潜在性／臨床的脳卒中病因を持っています。

2. 複数の血管領域における大血管疾患を反映する、併存する動脈硬化、高血圧、および／または末梢動脈疾患の存在、およびそれが脳卒中病因、臨床的重症度、梗塞／脳内出血の放射線学的範囲とどのように関連しているか。

   仮説：脳卒中／TIA患者における他の大血管疾患の存在は、以前に報告されたものよりも高く、この患者集団内の異なるサブグループ間で異なります。

3. 脳卒中／TIA後の血液および尿中の炎症性、神経性、代謝性バイオマーカーの有病率とレベル、およびそれらが脳卒中亚型と再発リスクとどのように関連しているか。

   仮説：新しい血管イベントのリスク増加を示すバイオマーカーは、脳卒中／TIA患者の将来の血管イベントのリスクを予測するために使用できます。

4. エコー検査による左房心筋症の有病率、およびEHRA／HRS／APHRS／SOLAECEコンセンサス文書に従って定義された、心房細動（AF）の併存の有無によるグループ、ならびに炎症性バイオマーカーおよび将来の心房細動および／または虚血性脳卒中の診断との関連。

   仮説：左房心筋症は、AFと心原性塞栓症および虚血性脳卒中／TIAのリスクの両方に関連する状態であり、基礎となる炎症が心房リモデリングの温床を提供する可能性があります。

5. 基礎となる病因学的状態と大血管疾患に基づく、異なる脳卒中／TIA患者グループ間の将来の心血管イベント（CVE）リスクの差を特定し、脳卒中集団内のリスクグループを識別すること。

   仮説：病因学的状態と血管疾患の異なる個々の組み合わせは、将来のCVEに対して異なるリスクを意味します。

6. より詳細に調査され、個別に調整された拡張薬物治療（研究コホート）を受けたグループと、現在のガイドラインに従って調査および治療された患者（比較コホート）との間の、将来のCVEリスクの差。

   仮説：再発または他の将来のCVEのリスク低減が、拡張調査および治療の利点です。

7. より詳細に調査および治療されたグループにおける処方薬の遵守率の差を、心・脳血管疾患患者グループにおける薬物治療遵守に関する以前の研究と比較すること。

   仮説：より詳細な調査を受け、累積的な血管リスクについてより深く理解し、必要に応じて拡張された予防的治療を受けたグループでは、より高い遵守率が存在します。

8. 脳卒中／TIA後の抑うつの存在と、1）脳卒中病因、および2）炎症性バイオマーカーとの関連。

仮説：脳卒中／TIA後の抑うつと、脳卒中病因および炎症性バイオマーカーにはそれぞれ関連があります。

方法

対象集団は、登録期間中にダンデリード病院脳卒中ユニットに入院した、虚血性脳卒中／TIAの18歳以上の患者で構成されます。 パイロット研究（n=50）は2023年春に含まれ、本格的な研究（n=550）への登録は2023年秋に開始されました。 合計550名の研究参加者により、5年間の心血管および脳血管アウトカムの再発率において5％の差を検出するのに80％の検出力があり、5％の有意水準で、20％の追跡不能を考慮しています。

スクリーニング、同意、およびコホート割り当て：ダンデリード病院脳卒中ユニットに入院したすべての患者は研究のためにスクリーニングされ、脳卒中ユニットに入院した4人に1人の患者が連続的に質問されます。 すべての患者に質問しない計画の理由は、研究が実用的であり、特に放射線科および生理学検査室に関する調査リソースの制約を考慮する必要があるためです。

登録期間中にダンデリード病院脳卒中ユニットに入院した残りの4人中3人の患者は、比較コホートに割り当てられます。 このコホートには、同意について十分な情報に基づいた決定ができなかった患者や、研究への参加を希望しなかった患者も含まれます。 ただし、これらの患者はスクリーニング患者として分類されるため、Riksstrokeデータの分析では、比較コホートの残りの部分とは区別されます。

病因学的マッピング 研究コホート：研究参加者は、脳血管イベントの引き金となる原因が特定されたかどうかに関わらず、プロトコルに従って完全な脳卒中病因学的調査を受けます。

• 脳のコンピュータ断層撮影（CT）。 潜在的な梗塞の評価は、梗塞拡大のための放射線学的スコアリングスケールに従って行われます：アルバータ脳卒中プログラム早期CTスコア（ASPECTS）および後大脳循環ASPECTS（PC-ASPECTS）。
• CT血管造影により、閉塞、非有意および有意狭窄などの脳前および脳内血管の潜在的な病理学的変化を視覚化し、一般的な動脈硬化病変の説明と位置特定を行います。
• 頸動脈ドプラ（超音波）により、内頸動脈の動脈硬化プラークの拡張された巨視的分析、内膜中膜厚の推定、および頸動脈の伸展性、すなわち総頸動脈の動脈硬化を評価します。
• 発作性／慢性心房細動（AF）の診断がない虚血性脳卒中／TIA患者全員に対する入院中ECGテレメトリー。
• 外来長期ECG記録は、1）親指ECG（Thumb-ECG）、すなわち患者が朝晩および症状があるときに30秒間デバイスの電極に親指を置く3週間のAFスクリーニング、または2）既知のAFのない虚血性脳卒中／TIA患者に対する24～72時間のホルターECG（携帯型連続ECGモニタリング）のいずれかで行われます。
• 脳の磁気共鳴画像（MRI）は、虚血性または出血性の脳血管イベントに関わらず、すべての脳卒中患者（TIAを除く）に対して行われます。 微小血管疾患の兆候、例えば白質変化は、Fazekasスケールに従って評価されます。 さらに、修正ボストン基準を使用して、将来の脳内出血のリスク因子としての脳アミロイド血管症（CAA）の存在を評価します。 加えて、梗塞の評価は、梗塞拡大のための放射線学的スコアリングスケールに従って行われます：ASPECTSおよびPC-ASPECTS。
• 通常の血液検査：最初の24時間にわたる繰り返しの血糖測定、HbA1c、空腹時脂質パネル、肝機能、電解質、血液パネル、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、およびPK-INR。
• 研究参加者で60歳未満の場合、凝固能評価（アンチトロンビン、第II因子DNA、第V因子DNA、カルジオリピンIgM、カルジオリピンIgG、プロテインC）が行われ、血栓形成能が増加した患者を特定します。
• すべての研究参加者に対して心エコー検査が行われ、心耳血栓、増加した自発的コントラスト、卵円孔開存、心房中隔瘤などの心原性塞栓源の存在、および心房拡大やAF／血栓症リスクを示す病的な血流および／または運動パターンなどの心房病理学的徴候を伴う形態を調査します。 経食道心エコー検査（TEE）は、60歳以下の患者に対して、卵円孔開存および心房中隔瘤の最適な診断、および左心耳の異常の徹底的な検査のために行われます。 経胸壁心エコー検査（TTE）は、60歳以上の患者に対して行われます。

比較コホート：登録期間中に脳卒中ユニットに入院した患者は、ダンデリード病院神経内科クリニックの国内および地域のガイドラインに従って、通常の病因学的調査を受けます。

大血管疾患マッピング（研究コホートのみ） 研究参加者は、3か月後のフォローアップ訪問時に、脳外大血管疾患の存在について調査されます。 評価は、動脈硬化の間接測定、24時間血圧モニタリング、および自動足関節上腕血圧比（ABI）測定で構成されます。

動脈硬化の間接測定：動脈硬化は、2つの異なる測定機器を使用した動脈硬化の間接的推定を通じて定量化されます：Arteriograph（TensioMed）およびMicrolife WatchBP Office Vascular（Microlife）。

Arteriographは使いやすく、さまざまな集団で検証されており、上腕動脈でのオシロメトリ法により血圧を測定します。 動脈硬化パラメータである脈波伝播速度（動脈硬化の尺度）および増大指数（末梢動脈の内皮機能と抵抗の尺度）が提供されます。

Microlife WatchBP Office Vascularでは、上腕と同側の足首にカフを装着したオシロメトリ法を用いて、非侵襲的に足関節上腕脈波伝播速度が推定されます。

2つの異なる動脈硬化測定法により、血管の状態についてより多くの情報を得るとともに、脳卒中コホートにおいてMicrolifeをArteriographに対して検証する機会も得られます。

24時間血圧モニタリング：24時間血圧モニタリング、特に夜間値は、診療所で測定された血圧値と比較して、致命的および非致命的な心血管イベントおよび全死亡を予測するのに優れています。 GE Healthcare Tonoport VI血圧カフに取り付けられた測定デバイスは、脳卒中ユニットの看護師によって装着され、その後、患者は活動や症状があれば報告するための日誌を受け取ります。 デバイスは1日後に外され、結果は24時間血圧モニタリングの解釈に訓練されたユニットに所属する脳卒中専門医によって解釈されます。 評価されるパラメータには、昼間および夜間の平均血圧、血圧変動、および夜間血圧降下の有無が含まれます。

ABI測定：末梢動脈疾患は、ABI（一方の足首の血圧と同側の腕の血圧の比）を使用して診断および評価されます。 足首血圧は伝統的に手持ちのペンドプラで測定されてきましたが、この技術は煩雑で経験の浅いユーザーには扱いにくいものです。 私たちは、Microlife WatchBP Office Vascular（Microlife）、四肢それぞれに4つの接続された血圧カフを備えた非侵襲的な自動ABI計を使用します。 ABIに加えて、容積脈波記録データは脈波の形状に関する情報を提供します。 この方法は、従来のドプラよりも血管の圧縮性の変動に対する感度が低く、例えば糖尿病や動脈中膜硬化症の患者ではABIを確実に測定できないため、これらの患者ではABIの補完として使用できます。

フォローアップ

研究コホート：脳卒中ユニットでのフォローアップ訪問は、3か月後±2週間および12か月後±1か月に行われます。 研究での検査と所見は研究参加者と一緒にレビューされ、推奨される行動（ライフスタイルの変更、薬物、フォローアップ、紹介の必要性など）が議論されます。

比較コホート：脳卒中ユニットでのフォローアップは、約3か月後に地域のルーチンに従って行われます。

血液および尿サンプリング（研究コホートのみ） フォローアップ訪問時または外来血管検査に関連して、研究参加者は脂質および肝機能のフォローアップのための空腹時通常血液検査、およびアルブミン／クレアチニン比分析のための尿サンプルと後の分析のための冷凍尿を提出します。 さらに、血漿および全血サンプルは-80℃のバイオバンクで凍結保存され、従来のELISA技術、ならびに全血に対するOlinkおよびDNA分析を使用した炎症性および代謝性マーカーの後の分析のために保存されます。 メタボロミクス分析は、血漿および尿の両方で行われます。

機能障害および認知機能の評価（研究コホートのみ） フォローアップ訪問時に、研究参加者は修正Rankinスケール（mRS）を使用した残存障害と他者支援への依存度の評価、およびモントリオール認知機能評価（MoCA）を使用した認知状態の評価を受けます。これらは両方とも、これらの評価スケールの使用に認定された医師によって実施されます。

脳卒中後抑うつの存在を評価するために、参加者はフォローアップ訪問前にPHQ-9抑うつ尺度を受け取ります。 PHQ-9の結果は、後に炎症性バイオマーカーとの関連で分析されます。

登録簿によるフォローアップ 研究コホート：登録および脳卒中ユニットでのフォローアップ後、研究参加者は、全国脳卒中登録簿Riksstroke、スウェーデンのすべての入院医療を含む全国患者登録簿、スウェーデンのすべての死亡者を登録する死因登録簿、および処方されたすべての薬剤の調剤データを含む処方登録簿などのスウェーデンの全国登録簿で前向きに追跡され、研究での検査および実験室分析の所見を将来の心血管イベント、心エコー検査での心房病理学的変化に関連する心房細動、および他の罹患率および全死亡に関連付けます。 処方薬の遵守率を評価するために、急性脳卒中発症時に処方された薬剤の調剤に関する処方登録簿からの抽出が行われます。

比較コホート：ダンデリード病院脳卒中ユニットに入院したすべての脳卒中およびTIA患者は全国脳卒中登録簿Riksstrokeに登録されているため、比較コホートはRiksstrokeを通じて追跡でき、グループ間での再発および3か月および12か月後のmRS、ならびに全死亡の比較が可能になります。