O Estudo de Etiologia do AVC e Doença Vascular no AVC e AIT - Um Estudo Clínico que Analisa os Efeitos na Saúde e Doença Cardiovascular com uma Investigação Alargada sobre Condições Causadoras de AVC e Doença Cardiovascular Concomitante em Pacientes Admitidos com AVC Agudo ou AIT (SALSA)

Antecedentes

O AVC e o AIT são causados por distúrbios circulatórios na vasculatura cerebral, mas os mecanismos etiológicos variam muito. Na prática clínica na Suécia atualmente, os doentes com AVC e AIT são investigados com o objetivo de encontrar a causa primária do evento isquémico agudo, após o qual é iniciado o tratamento preventivo. Para além de identificar a etiologia causal proposta, as etiologias e fatores de risco subclínicos concomitantes do AVC não são examinados rotineiramente, apesar de a presença de múltiplas etiologias cerebrovasculares provavelmente representar um risco aumentado de recorrência do AVC. Além disso, as diretrizes nacionais não recomendam uma avaliação etiológica completa ou rastreio de outras doenças vasculares em doentes com AVC agudo e AIT, mesmo que a doença vascular geral represente um risco aumentado de eventos vasculares recorrentes. Isto complica a mudança para um tratamento preventivo individualizado baseado numa estratégia de estratificação de risco.

Objetivos/Hipóteses

O objetivo do estudo SALSA é investigar numa população hospitalar consecutiva e representativa com doentes com AVC e AIT (coorte de estudo):

1. A prevalência de uma/múltiplas etiologias de doença cerebrovascular classificadas de acordo com sistemas de classificação conhecidos como TOAST e ASCOD.

   Hipótese: Uma proporção significativa de doentes com AVC/AIT tem duas ou mais etiologias subclínicas/clínicas potenciais de AVC.

2. A presença de rigidez arterial concomitante, hipertensão e/ou doença arterial periférica, refletindo doença vascular macrovascular em múltiplos territórios vasculares, e a sua associação com a etiologia do AVC, gravidade clínica e extensão radiológica do enfarte/hemorragia intracerebral.

   Hipótese: A presença de outras doenças macrovasculares em doentes com AVC/AIT é maior do que a relatada anteriormente e difere entre diferentes subgrupos nesta população de doentes.

3. A prevalência e os níveis de biomarcadores inflamatórios, neuronais e metabólicos no sangue e na urina após um AVC/AIT e a sua associação com o subtipo de AVC e o risco de recorrência.

   Hipótese: Os biomarcadores que indicam um risco aumentado de novos eventos vasculares podem ser usados para prever o risco de eventos vasculares futuros em doentes com AVC/AIT.

4. A prevalência de cardiomiopatia atrial esquerda com ecocardiografia e definida de acordo com o documento de consenso EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE em grupos com ou sem fibrilhação auricular (FA) concomitante e em relação a biomarcadores inflamatórios e diagnóstico futuro de fibrilhação auricular e/ou AVC isquémico.

   Hipótese: A cardiomiopatia atrial esquerda é uma condição associada tanto à FA como ao risco de embolia cardíaca e AVC isquémico/AIT, e a inflamação subjacente pode fornecer um terreno fértil para o remodelamento auricular.

5. A diferença no risco de eventos cardiovasculares futuros (ECV) entre diferentes grupos de doentes com AVC/AIT com base em condições etiológicas subjacentes e doença vascular macrovascular para identificar grupos de risco dentro da população com AVC.

   Hipótese: Diferentes condições etiológicas individuais e combinações de doenças vasculares implicam diferentes riscos para ECV futuros.

6. A diferença no risco de ECV futuros entre o grupo mais extensivamente investigado com tratamento farmacológico estendido individualizado (coorte de estudo) e os doentes investigados e tratados de acordo com as diretrizes atuais (coorte de comparação).

   Hipótese: O menor risco de recorrência ou outros ECV futuros é o benefício da investigação e tratamento estendidos.

7. A diferença na adesão aos medicamentos prescritos no grupo mais extensivamente investigado e tratado em comparação com estudos anteriores sobre adesão ao tratamento farmacológico em grupos de doentes com doença cardio-/cerebrovascular.

   Hipótese: Existe maior adesão num grupo que foi submetido a uma investigação mais extensa, maior compreensão do risco vascular cumulativo e, se necessário, tratamento profilático expandido.

8. Presença de depressão pós-AVC/AIT e associação com 1) etiologia do AVC e 2) biomarcadores inflamatórios.

Hipótese: Existe uma associação entre a depressão após AVC/AIT e a etiologia do AVC e os biomarcadores inflamatórios, respetivamente.

Método

A população de origem consiste em doentes >18 anos com AVC isquémico/AIT admitidos na Unidade de AVC do Hospital Danderyd durante o período de inclusão. O estudo piloto (n=50) foi incluído na primavera de 2023, e a inclusão no estudo principal (n=550) começou no outono de 2023. Com um total de 550 participantes do estudo, temos 80% de poder para detetar uma diferença de 5 pontos percentuais na taxa de recorrência de resultados cardiovasculares e cerebrovasculares após 5 anos com um nível de significância de 5% e considerando 20% de perda de acompanhamento.

Rastreio, consentimento e alocação da coorte: Todos os doentes admitidos na Unidade de AVC do Hospital Danderyd são rastreados para o estudo, e cada quarto doente admitido na Unidade de AVC é questionado consecutivamente. A razão pela qual não planeamos perguntar a todos os doentes é que o estudo é pragmático, e as limitações de capacidade em relação aos recursos de investigação, especialmente laboratórios de radiologia e fisiologia, precisam de ser consideradas.

Os restantes três em cada quatro doentes admitidos na Unidade de AVC do Hospital Danderyd, durante o período de inclusão são alocados à coorte de comparação. Esta coorte também inclui doentes que não puderam tomar uma decisão informada sobre o consentimento ou que não desejaram participar no estudo. No entanto, estes doentes são categorizados como doentes de rastreio e, portanto, serão distinguidos do resto da coorte de comparação em análises de dados do Riksstroke.

Mapeamento etiológico Coorte de estudo: Os participantes do estudo são submetidos a uma investigação etiológica completa do AVC de acordo com o protocolo, independentemente de a causa desencadeadora do evento cerebrovascular ter sido identificada ou não.

• Tomografia computadorizada (TC) do cérebro. A classificação de um enfarte potencial é feita de acordo com escalas de pontuação radiológica para extensão do enfarte: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) e Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• Angiografia por TC para visualização de patologia potencial nos vasos pré- e intracerebrais, como oclusões, estenoses não significativas e significativas, e descrição e localização de lesões ateroscleróticas em geral.
• Duplex carotídeo (ultrassom) com análise macroscópica expandida de placas ateroscleróticas na artéria carótida interna, estimativa da espessura da íntima-média e distensibilidade carotídea, ou seja, rigidez arterial na artéria carótida comum.
• Telemetria ECG para internados para todos os doentes com AVC isquémico/AIT sem diagnóstico de fibrilhação auricular (FA) paroxística/crónica.
• Registo ECG de longo prazo para ambulatório com 1) Thumb-ECG, ou seja, rastreio de FA durante 3 semanas com o doente colocando os polegares nos elétrodos do dispositivo durante 30 segundos de manhã e à noite, e quando sintomático, ou 2) Holter ECG, ou seja, monitorização ECG contínua ambulatorial, durante 24-72 horas para doentes com AVC isquémico/AIT sem FA conhecida.
• Ressonância magnética (RM) do cérebro em todos os doentes com AVC (não AIT), independentemente de evento cerebrovascular isquémico ou hemorrágico. Sinais de doença microvascular, por exemplo, alterações da substância branca são classificados de acordo com a escala de Fazekas. Além disso, os critérios de Boston modificados são usados para avaliar a presença de angiopatia amiloide cerebral (AAC) como fator de risco para hemorragia intracerebral futura. Além disso, a classificação do enfarte é feita de acordo com escalas de pontuação radiológica para extensão do enfarte: ASPECTS e PC-ASPECTS.
• Testes sanguíneos de rotina: medições repetidas de glicose durante as primeiras 24 horas, HbA1c, painel lipídico em jejum, fígado, eletrólitos e painéis sanguíneos, APTT (tempo de tromboplastina parcial ativada) e PK-INR.
• Em participantes do estudo <60 anos, é realizada uma avaliação da coagulação (Antitrombina, Fator II DNA, Fator V DNA, Cardiolipina IgM, Cardiolipina IgG, Proteína C) para identificar doentes com trombogenicidade aumentada.
• A ecocardiografia é realizada em todos os participantes do estudo para investigar a presença de fontes embólicas cardíacas, como trombo do apêndice auricular, contraste espontâneo aumentado, forame oval patente, aneurisma do septo auricular e morfologia com sinais de patologia auricular, como aurículas aumentadas e padrões de fluxo e/ou movimento patológicos indicando a presença de FA/risco de trombose. A ecocardiografia transesofágica (ETE) é realizada em doentes ≤60 anos para diagnóstico ideal de forame oval patente e aneurisma do septo auricular e para um exame minucioso de desvios no apêndice auricular esquerdo. O ECG transtorácico (ETT) é realizado em doentes >60 anos de idade.

Coorte de comparação: Os doentes admitidos na Unidade de AVC durante o período de inclusão são submetidos a investigação etiológica de rotina de acordo com as diretrizes nacionais e locais na Clínica de Neurologia do Hospital Danderyd.

Mapeamento de doença macrovascular (apenas coorte de estudo) Os participantes do estudo são investigados na visita de acompanhamento após 3 meses para a presença de doença macrovascular extracerebral. A avaliação consiste na medição indireta da rigidez arterial, monitorização da pressão arterial de 24 horas e medição automática do índice tornozelo-braço (ITB).

Medição indireta da rigidez arterial: A rigidez arterial será quantificada através da estimativa indireta da rigidez arterial usando dois instrumentos de medição diferentes: Arteriograph (TensioMed) e Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

O Arteriograph, que é fácil de usar e foi validado em várias populações, mede a pressão arterial por meio de oscilometria na artéria braquial. Os parâmetros de rigidez arterial velocidade da onda de pulso, medida da rigidez arterial, e o índice de amplificação, medida da função endotelial e resistência nas artérias periféricas são fornecidos.

Com o Microlife WatchBP Office Vascular, a velocidade da onda de pulso tornozelo-braço é estimada de forma não invasiva usando oscilometria através de uma braçadeira no braço e uma no tornozelo do mesmo lado.

Com duas medidas diferentes de rigidez arterial, obteremos mais informações sobre a condição dos vasos, mas também teremos a oportunidade de validar o Microlife contra o Arteriograph numa coorte de AVC.

Monitorização da pressão arterial de 24 horas: A monitorização da pressão arterial de 24 horas, especialmente os valores noturnos, é superior na previsão de eventos cardiovasculares fatais e não fatais e mortalidade por todas as causas em comparação com os valores de pressão arterial medidos em contexto clínico. A braçadeira de pressão arterial GE Healthcare Tonoport VI com um dispositivo de medição anexado é colocada por uma enfermeira na Unidade de AVC, após o que o doente recebe um diário para relatar as suas atividades e quaisquer sintomas. O dispositivo é desconectado após um dia, e os resultados são interpretados por um médico de AVC afiliado à unidade treinado na interpretação da monitorização da pressão arterial de 24 horas. Os parâmetros avaliados incluem pressões arteriais médias diurnas e noturnas, variabilidade da pressão arterial e a presença/ausência de descida noturna da pressão arterial.

Medição do ITB: A doença arterial periférica é diagnosticada e classificada usando o ITB, um índice entre a pressão arterial num tornozelo e o braço do mesmo lado. A pressão arterial no tornozelo tem sido tradicionalmente medida com um Doppler de caneta portátil, mas a técnica é trabalhosa e difícil de manusear para utilizadores inexperientes. Usaremos o Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), um medidor de ITB automatizado não invasivo com quatro braçadeiras de pressão arterial conectadas a cada extremidade. Além do ITB, os dados pletismográficos de volume fornecem informações sobre a forma da onda de pulso. O método é menos sensível a variações na compressibilidade dos vasos do que o Doppler tradicional, que não pode medir o ITB de forma confiável em doentes com diabetes e esclerose medial arterial, por exemplo, e pode, portanto, ser usado como complemento ao ITB nestes doentes.

Acompanhamento

Coorte de estudo: Visita de acompanhamento na Unidade de AVC após 3 meses +/- 2 semanas e após 12 meses +/- 1 mês. Os exames e achados no estudo são revistos em conjunto com o participante do estudo e as ações recomendadas (mudanças no estilo de vida, medicamentos, acompanhamento, necessidade de encaminhamentos, etc.) são discutidas.

Coorte de comparação: O acompanhamento na Unidade de AVC é feito de acordo com as rotinas locais após cerca de 3 meses.

Colheita de sangue e urina (apenas coorte de estudo) Na visita de acompanhamento ou em conexão com as investigações vasculares ambulatoriais, os participantes do estudo submeterão testes sanguíneos de rotina em jejum para acompanhamento de lípidos e estado hepático, bem como amostras de urina para análise da relação albumina/creatinina e urina congelada para análise posterior. Além disso, amostras de plasma e sangue total são congeladas e armazenadas num Biobanco a -80°C para análise subsequente de marcadores inflamatórios e metabólicos usando técnicas tradicionais de ELISA, bem como análises Olink e de DNA em sangue total. As análises metabolómicas serão realizadas tanto em plasma como em urina.

Avaliação do comprometimento funcional e cognição (apenas coorte de estudo) Na visita de acompanhamento, os participantes do estudo são submetidos a uma avaliação da incapacidade residual e dependência da assistência de outros usando a Escala de Rankin modificada (mRS) e avaliação do estado cognitivo usando a Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), ambas realizadas por um médico certificado no uso destas escalas de classificação.

Para avaliar a presença de depressão pós-AVC, os participantes recebem a escala de depressão PHQ-9 antes das visitas de acompanhamento. Os resultados no PHQ-9 serão posteriormente analisados em relação a biomarcadores inflamatórios.

Acompanhamento via registos Coorte de estudo: Após inclusão e acompanhamento na Unidade de AVC, os participantes do estudo serão acompanhados prospectivamente em registos nacionais suecos, como o registo nacional de AVC, Riksstroke, o Registo Nacional de Doentes contendo todos os cuidados de internamento na Suécia, o Registo de Causas de Morte registando todos os falecidos na Suécia, e o Registo de Prescrições com dados sobre todos os medicamentos prescritos retirados para relacionar achados de exames e análises laboratoriais no estudo com eventos cardiovasculares futuros, fibrilhação auricular em relação à patologia auricular na ecocardiografia, e outras morbidades e mortalidade por todas as causas. Para avaliar a conformidade com as prescrições de medicamentos, serão feitos extratos do Registo de Prescrições relativos à dispensa de medicamentos prescritos durante o início agudo do AVC.

Coorte de comparação: Uma vez que todos os doentes com AVC e AIT admitidos na Unidade de AVC do Hospital Danderyd estão registados no registo nacional de AVC Riksstroke, a coorte de comparação pode ser acompanhada via Riksstroke permitindo a comparação da recorrência e mRS após 3 e 12 meses, bem como mortalidade por todas as causas entre grupos.