Badanie etiologii udaru mózgu i chorób naczyń w udarze i TIA – Badanie kliniczne analizujące wpływ na zdrowie układu sercowo-naczyniowego i choroby z rozszerzonym badaniem warunków powodujących udar i współistniejącą chorobę sercowo-naczyniową u pacjentów przyjętych z powodu ostrego udaru lub TIA (SALSA)

Tło

Udar i TIA są spowodowane zaburzeniami krążenia w naczyniach mózgowych, ale mechanizmy etiologiczne znacznie się różnią. W praktyce klinicznej w Szwecji obecnie pacjenci z udarem i TIA są badani w celu znalezienia pierwotnej przyczyny ostrego zdarzenia niedokrwiennego, po czym rozpoczyna się leczenie zapobiegawcze. Poza identyfikacją proponowanej etiologii przyczynowej, współistniejące podkliniczne etiologie udaru i czynniki ryzyka nie są rutynowo badane, pomimo faktu, że obecność wielu etiologii naczyniowo-mózgowych prawdopodobnie stwarza zwiększone ryzyko nawrotu udaru. Ponadto krajowe wytyczne nie zalecają pełnej oceny etiologicznej ani badań przesiewowych w kierunku innych chorób naczyniowych u pacjentów z ostrym udarem i TIA, mimo że ogólna choroba naczyniowa stwarza zwiększone ryzyko nawracających zdarzeń naczyniowych. To komplikuje przejście w kierunku zindywidualizowanego leczenia zapobiegawczego opartego na strategii stratyfikacji ryzyka.

Cele/Hipotezy

Celem badania SALSA jest zbadanie w kolejnej, reprezentatywnej populacji szpitalnej pacjentów z udarem i TIA (kohorta badawcza):

1. Częstość występowania jednej/wielu etiologii choroby naczyniowo-mózgowej sklasyfikowanych według znanych systemów klasyfikacji, takich jak TOAST i ASCOD.

   Hipoteza: Znaczna część pacjentów z udarem/TIA ma dwie lub więcej potencjalnych podklinicznych/klinicznych etiologii udaru.

2. Obecność współistniejącej sztywności tętnic, nadciśnienia i/lub choroby tętnic obwodowych, odzwierciedlającej makronaczyniową chorobę naczyniową w wielu obszarach naczyniowych, oraz jej związek z etiologią udaru, ciężkością kliniczną i radiologicznym zakresem zawału/krwotoku śródmózgowego.

   Hipoteza: Obecność innych chorób makronaczyniowych u pacjentów z udarem/TIA jest wyższa niż wcześniej zgłaszana i różni się między różnymi podgrupami w tej populacji pacjentów.

3. Częstość występowania i poziomy biomarkerów zapalnych, neuronalnych i metabolicznych we krwi i moczu po udarze/TIA oraz ich związek z podtypem udaru i ryzykiem nawrotu.

   Hipoteza: Biomarkery wskazujące na zwiększone ryzyko nowych zdarzeń naczyniowych mogą być wykorzystane do przewidywania ryzyka przyszłych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z udarem/TIA.

4. Częstość występowania kardiomiopatii lewego przedsionka z echokardiografią i zdefiniowanej zgodnie z dokumentem konsensusu EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE w grupach z lub bez współistniejącego migotania przedsionków (AF) oraz w odniesieniu do biomarkerów zapalnych i przyszłej diagnozy migotania przedsionków i/lub udaru niedokrwiennego.

   Hipoteza: Kardiomiopatia lewego przedsionka jest stanem związanym zarówno z AF, jak i ryzykiem zatorowości sercowej i udaru niedokrwiennego/TIA, a podstawowy stan zapalny może stanowić podłoże do remodelowania przedsionków.

5. Różnica w ryzyku przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych (CVE) między różnymi grupami pacjentów z udarem/TIA w oparciu o podstawowe warunki etiologiczne i makronaczyniową chorobę naczyniową w celu identyfikacji grup ryzyka w populacji udarowej.

   Hipoteza: Różne indywidualne i kombinacje warunków etiologicznych i chorób naczyniowych implikują różne ryzyko dla przyszłych CVE.

6. Różnica w ryzyku przyszłych CVE między bardziej obszernie badaną grupą z indywidualnie dostosowanym rozszerzonym leczeniem farmakologicznym (kohorta badawcza) a pacjentami badanymi i leczonymi zgodnie z aktualnymi wytycznymi (kohorta porównawcza).

   Hipoteza: Niższe ryzyko nawrotu lub innych przyszłych CVE jest korzyścią z rozszerzonego badania i leczenia.

7. Różnica w przestrzeganiu zaleceń dotyczących przepisanych leków w bardziej obszernie badanej i leczonej grupie w porównaniu z poprzednimi badaniami nad przestrzeganiem zaleceń dotyczących leczenia farmakologicznego w grupach pacjentów z chorobami sercowo-/naczyniowo-mózgowymi.

   Hipoteza: Większa przestrzegalność istnieje w grupie, która przeszła bardziej obszerną diagnostykę, większe zrozumienie skumulowanego ryzyka naczyniowego oraz, w razie potrzeby, rozszerzone leczenie profilaktyczne.

8. Obecność depresji po udarze/TIA oraz związek z 1) etiologią udaru i 2) biomarkerami zapalnymi.

Hipoteza: Istnieje związek między depresją po udarze/TIA a odpowiednio etiologią udaru i biomarkerami zapalnymi.

Metoda

Populacja źródłowa składa się z pacjentów >18 lat z udarem niedokrwiennym/TIA przyjętych na Oddział Udarowy Szpitala Danderyd w okresie włączenia. Badanie pilotażowe (n=50) zostało włączone wiosną 2023 r., a włączenie do głównego badania (n=550) rozpoczęło się jesienią 2023 r. Przy łącznej liczbie 550 uczestników badania mamy 80% mocy, aby wykryć różnicę 5 punktów procentowych w częstości nawrotów wyników sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych po 5 latach przy poziomie istotności 5% i uwzględnieniu 20% utraty do obserwacji.

Przesiewanie, zgoda i alokacja kohort: Wszyscy pacjenci przyjęci na Oddział Udarowy Szpitala Danderyd są przesiewani pod kątem badania, a co czwarty pacjent przyjęty na Oddział Udarowy jest kolejno pytany. Powodem, dla którego nie planujemy pytać wszystkich pacjentów, jest pragmatyczny charakter badania, a także konieczność uwzględnienia ograniczeń dotyczących zasobów badawczych, zwłaszcza w zakresie radiologii i laboratoriów fizjologicznych.

Pozostałych trzech na czterech pacjentów przyjętych na Oddział Udarowy Szpitala Danderyd w okresie włączenia jest przydzielanych do kohorty porównawczej. Ta kohorta obejmuje również pacjentów, którzy nie mogli podjąć świadomej decyzji o zgodzie lub którzy nie chcieli uczestniczyć w badaniu. Jednak ci pacjenci są kategoryzowani jako pacjenci przesiewowi i dlatego będą odróżniani od reszty kohorty porównawczej w analizach danych Riksstroke.

Mapowanie etiologiczne Kohorta badawcza: Uczestnicy badania przechodzą kompletną diagnostykę etiologiczną udaru zgodnie z protokołem, niezależnie od tego, czy wyzwalająca przyczyna zdarzenia naczyniowo-mózgowego została zidentyfikowana, czy nie.

• Tomografia komputerowa (CT) mózgu. Stopniowanie potencjalnego zawału odbywa się zgodnie z radiologicznymi skalami oceny rozległości zawału: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) i Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• Angiografia CT do wizualizacji potencjalnej patologii w naczyniach przed- i śródmózgowych, takich jak niedrożności, zwężenia nieistotne i istotne, oraz opis i lokalizacja zmian miażdżycowych ogólnie.
• Duplex tętnic szyjnych (ultrasonografia) z rozszerzoną analizą makroskopową blaszek miażdżycowych w tętnicy szyjnej wewnętrznej, oceną grubości błony środkowej i rozciągliwości tętnicy szyjnej, tj. sztywności tętnic w tętnicy szyjnej wspólnej.
• Telemetria EKG u pacjentów hospitalizowanych dla wszystkich pacjentów z udarem niedokrwiennym/TIA bez rozpoznania napadowego/przewlekłego migotania przedsionków (AF).
• Ambulatoryjne długoterminowe zapisy EKG z użyciem 1) Thumb-ECG, tj. badania przesiewowego w kierunku AF przez 3 tygodnie, podczas których pacjent umieszcza kciuki na elektrodach urządzenia przez 30 sekund rano i wieczorem oraz w przypadku objawów, lub 2) Holter EKG, tj. ciągłego monitorowania EKG w trybie ambulatoryjnym, przez 24-72 godziny dla pacjentów z udarem niedokrwiennym/TIA bez znanego AF.
• Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu u wszystkich pacjentów z udarem (nie TIA) niezależnie od niedokrwiennego lub krwotocznego zdarzenia naczyniowo-mózgowego. Oznaki choroby mikronaczyniowej, np. zmiany istoty białej, są stopniowane według skali Fazekasa. Dodatkowo, zmodyfikowane kryteria Boston są używane do oceny obecności angiopatii amyloidowej mózgu (CAA) jako czynnika ryzyka przyszłego krwotoku śródmózgowego. Ponadto, stopniowanie zawału odbywa się zgodnie z radiologicznymi skalami oceny rozległości zawału: ASPECTS i PC-ASPECTS.
• Rutynowe badania krwi: powtarzane pomiary glukozy w ciągu pierwszych 24 godzin, HbA1c, panel lipidowy na czczo, panele wątroby, elektrolitów i krwi, APTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji) i PK-INR.
• U uczestników badania <60 lat przeprowadzana jest ocena krzepnięcia (antytrombina, czynnik II DNA, czynnik V DNA, kardiolipina IgM, kardiolipina IgG, białko C) w celu identyfikacji pacjentów ze zwiększoną trombogennością.
• Echokardiografia jest wykonywana u wszystkich uczestników badania w celu zbadania obecności sercowych źródeł zatorowych, takich jak skrzeplina uszka lewego przedsionka, zwiększony kontrast spontaniczny, przetrwały otwór owalny, tętniak przegrody międzyprzedsionkowej oraz morfologii z oznakami patologii przedsionkowej, takimi jak powiększone przedsionki i patologiczne przepływy i/lub wzorce ruchu wskazujące na obecność AF/ryzyko zakrzepicy. Przełykowe badanie echokardiograficzne (TEE) jest wykonywane u pacjentów ≤60 lat w celu optymalnej diagnozy przetrwałego otworu owalnego i tętniaka przegrody międzyprzedsionkowej oraz dokładnego zbadania odchyleń w uszku lewego przedsionka. Przezklatkowe badanie EKG (TTE) jest wykonywane u pacjentów >60 lat.

Kohorta porównawcza: Pacjenci przyjęci na Oddział Udarowy w okresie włączenia przechodzą rutynową diagnostykę etiologiczną zgodnie z krajowymi i lokalnymi wytycznymi w Klinice Neurologii Szpitala Danderyd.

Mapowanie choroby makronaczyniowej (tylko kohorta badawcza) Uczestnicy badania są badani podczas wizyty kontrolnej po 3 miesiącach pod kątem obecności pozamózgowej choroby makronaczyniowej. Ocena składa się z pośredniego pomiaru sztywności tętnic, 24-godzinnego monitorowania ciśnienia krwi i automatycznego pomiaru wskaźnika kostka-ramię (ABI).

Pośredni pomiar sztywności tętnic: Sztywność tętnic będzie ilościowo określana poprzez pośrednie oszacowanie sztywności tętnic za pomocą dwóch różnych przyrządów pomiarowych: Arteriograph (TensioMed) i Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, który jest łatwy w użyciu i został zwalidowany w różnych populacjach, mierzy ciśnienie krwi za pomocą oscylometrii w tętnicy ramiennej. Parametry sztywności tętnic: prędkość fali tętna, miara sztywności tętnic oraz wskaźnik wzmocnienia, miara funkcji śródbłonka i oporu w tętnicach obwodowych są dostarczane.

Za pomocą Microlife WatchBP Office Vascular, prędkość fali tętna kostka-ramię jest szacowana nieinwazyjnie przy użyciu oscylometrii za pomocą mankietu na ramieniu i jednego na kostce po tej samej stronie.

Dzięki dwóm różnym miarom sztywności tętnic uzyskamy więcej informacji o stanie naczyń, ale także będziemy mieli okazję do walidacji Microlife w porównaniu z Arteriograph w kohorcie udarowej.

24-godzinne monitorowanie ciśnienia krwi: 24-godzinne monitorowanie ciśnienia krwi, zwłaszcza wartości nocne, jest lepsze w przewidywaniu śmiertelnych i nieśmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z wszystkich przyczyn w porównaniu z wartościami ciśnienia krwi mierzonymi w kontekście klinicznym. Mankiet do pomiaru ciśnienia krwi GE Healthcare Tonoport VI z dołączonym urządzeniem pomiarowym jest zakładany przez pielęgniarkę na Oddziale Udarowym, po czym pacjent otrzymuje dziennik do zgłaszania swoich aktywności i ewentualnych objawów. Urządzenie jest odłączane po jednym dniu, a wyniki są interpretowane przez lekarza udarowego związanego z jednostką przeszkolonego w interpretacji 24-godzinnego monitorowania ciśnienia krwi. Parametry oceniane obejmują średnie ciśnienia krwi w ciągu dnia i w nocy, zmienność ciśnienia krwi oraz obecność/brak nocnego obniżenia ciśnienia krwi.

Pomiar ABI: Choroba tętnic obwodowych jest diagnozowana i stopniowana za pomocą ABI, wskaźnika między ciśnieniem krwi w jednej kostce a ramieniem po tej samej stronie. Ciśnienie w kostce tradycyjnie mierzono za pomocą przenośnego Dopplera piórowego, ale technika jest uciążliwa i trudna do opanowania dla niedoświadczonych użytkowników. Będziemy używać Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), nieinwazyjnego automatycznego miernika ABI z czterema podłączonymi mankietami do pomiaru ciśnienia krwi do każdej kończyny. Oprócz ABI, dane pletyzmograficzne objętościowe dostarczają informacji o kształcie fali tętna. Metoda jest mniej wrażliwa na zmiany w ściśliwości naczyń niż tradycyjny Doppler, który nie może wiarygodnie mierzyć ABI u pacjentów z cukrzycą i stwardnieniem środkowej błony tętnic, na przykład, i dlatego może być używana jako uzupełnienie ABI u tych pacjentów.

Obserwacja

Kohorta badawcza: Wizyta kontrolna na Oddziale Udarowym po 3 miesiącach +/- 2 tygodnie i po 12 miesiącach +/- 1 miesiąc. Badania i ustalenia w badaniu są przeglądane razem z uczestnikiem badania i omawiane są zalecane działania (zmiany stylu życia, leki, obserwacja, potrzeba skierowań itp.).

Kohorta porównawcza: Obserwacja na Oddziale Udarowym odbywa się zgodnie z lokalnymi procedurami po około 3 miesiącach.

Pobieranie krwi i moczu (tylko kohorta badawcza) Podczas wizyty kontrolnej lub w związku z ambulatoryjnymi badaniami naczyniowymi, uczestnicy badania będą oddawać rutynowe badania krwi na czczo w celu obserwacji lipidów i stanu wątroby, a także próbki moczu do analizy stosunku albuminy/kreatyniny i zamrożony mocz do późniejszej analizy. Ponadto, próbki osocza i pełnej krwi są zamrażane i przechowywane w Biobanku w -80°C do późniejszej analizy markerów zapalnych i metabolicznych przy użyciu tradycyjnych technik ELISA, a także analiz Olink i DNA na pełnej krwi. Analizy metabolomiczne będą przeprowadzane zarówno w osoczu, jak i w moczu.

Ocena upośledzenia funkcjonalnego i poznania (tylko kohorta badawcza) Podczas wizyty kontrolnej uczestnicy badania przechodzą ocenę pozostałej niepełnosprawności i zależności od pomocy innych przy użyciu zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) oraz ocenę stanu poznawczego przy użyciu Montreal Cognitive Assessment (MoCA), obie przeprowadzane przez lekarza certyfikowanego w używaniu tych skal oceny.

Aby ocenić obecność depresji po udarze, uczestnicy otrzymują skalę depresji PHQ-9 przed wizytami kontrolnymi. Wyniki PHQ-9 będą później analizowane w odniesieniu do biomarkerów zapalnych.

Obserwacja za pośrednictwem rejestrów Kohorta badawcza: Po włączeniu i obserwacji na Oddziale Udarowym uczestnicy badania będą prospektywnie śledzeni w krajowych szwedzkich rejestrach, takich jak krajowy rejestr udarów, Riksstroke, Krajowy Rejestr Pacjentów zawierający wszystkie hospitalizacje w Szwecji, Rejestr Przyczyn Zgonów rejestrujący wszystkich zmarłych w Szwecji oraz Rejestr Recept z danymi o wszystkich pobranych przepisanych lekach, aby powiązać ustalenia z badań i analiz laboratoryjnych w badaniu z przyszłymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, migotaniem przedsionków w odniesieniu do patologii przedsionkowej w echokardiografii oraz innymi chorobami i śmiertelnością z wszystkich przyczyn. Aby ocenić przestrzeganie zaleceń dotyczących przepisanych leków, zostaną wykonane wyciągi z Rejestru Recept dotyczące wydawania leków przepisanych podczas ostrego początku udaru.

Kohorta porównawcza: Ponieważ wszyscy pacjenci z udarem i TIA przyjęci na Oddział Udarowy Szpitala Danderyd są rejestrowani w krajowym rejestrze udarów Riksstroke, kohorta porównawcza może być śledzona za pośrednictwem Riksstroke, co pozwala na porównanie nawrotów i mRS po 3 i 12 miesiącach oraz śmiertelności z wszystkich przyczyn między grupami.