뇌졸중 원인 및 뇌졸중과 일과성 뇌허혈발작에서의 혈관 질환 연구 - 급성 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈발작으로 입원한 환자에서 뇌졸중 및 동반 심혈관 질환의 원인이 되는 상태에 대한 확장된 조사를 통해 심혈관 건강과 질환에 미치는 영향을 분석하는 임상 연구 (SALSA)

배경

뇌졸중과 일과성 허혈 발작은 뇌혈관계의 순환 장애로 인해 발생하지만, 병인적 기전은 매우 다양합니다. 현재 스웨덴의 임상 실무에서는 급성 허혈성 사건의 일차적 원인을 찾는 것을 목표로 뇌졸중과 일과성 허혈 발작 환자를 조사한 후 예방적 치료를 시작합니다. 제안된 원인 병인을 확인하는 것 외에도, 동반된 무증상 뇌졸중 병인과 위험 요인은 뇌졸중 재발 위험 증가와 관련될 가능성이 있음에도 불구하고 정기적으로 검사되지 않습니다. 또한, 전반적인 혈관 질환이 반복적 혈관 사건의 위험 증가와 관련됨에도 불구하고, 국가 지침은 급성 뇌졸중과 일과성 허혈 발작 환자에 대한 완전한 병인 평가나 다른 혈관 질환에 대한 선별 검사를 권장하지 않습니다. 이는 위험 분층 전략을 기반으로 한 맞춤형 예방 치료로의 전환을 복잡하게 만듭니다.

목표/가설

SALSA 연구의 목표는 뇌졸중과 일과성 허혈 발작 환자로 구성된 연속적이고 대표적인 병원 인구(연구 코호트)에서 다음을 조사하는 것입니다:

1. TOAST 및 ASCOD와 같은 알려진 분류 체계에 따라 분류된 하나/여러 개의 뇌혈관 질환 병인의 유병률.

   가설: 상당한 비율의 뇌졸중/일과성 허혈 발작 환자는 두 가지 이상의 잠재적 무증상/임상적 뇌졸중 병인을 가지고 있습니다.

2. 동반된 동맥 경직, 고혈압 및/또는 말초 동맥 질환의 존재로, 이는 여러 혈관 영역에서의 대혈관 질환을 반영하며, 뇌졸중 병인, 임상적 중증도 및 경색/뇌내 출혈의 방사선학적 범위와의 연관성을 조사합니다.

   가설: 뇌졸중/일과성 허혈 발작 환자에서 다른 대혈관 질환의 존재는 이전에 보고된 것보다 높으며, 이 환자 집단 내 다른 하위 그룹 간에 차이가 있습니다.

3. 뇌졸중/일과성 허혈 발작 후 혈액과 소변에서의 염증성, 신경성 및 대사성 바이오마커의 유병률과 수준, 그리고 뇌졸중 아형 및 재발 위험과의 연관성.

   가설: 새로운 혈관 사건의 위험 증가를 나타내는 바이오마커는 뇌졸중/일과성 허혈 발작 환자에서 미래 혈관 사건의 위험을 예측하는 데 사용될 수 있습니다.

4. 심초음파를 통한 좌심방 심근병증의 유병률 및 EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 합의 문서에 따라 정의된, 동반된 심방세동 유무에 따른 그룹 및 염증성 바이오마커와 미래 심방세동 및/또는 허혈성 뇌졸중 진단과의 관련성.

   가설: 좌심방 심근병증은 심방세동과 심장 색전증 및 허혈성 뇌졸중/일과성 허혈 발작 위험 모두와 관련된 상태이며, 기저 염증은 심방 재형성의 토대를 제공할 수 있습니다.

5. 기저 병인적 상태와 대혈관 질환을 기반으로 한 뇌졸중/일과성 허혈 발작 환자의 다른 그룹 간 미래 심혈관 사건 위험의 차이를 확인하여 뇌졸중 인구 내 위험 그룹을 식별합니다.

   가설: 다른 개별 및 병인적 상태와 혈관 질환의 조합은 미래 심혈관 사건에 대한 다른 위험을 의미합니다.

6. 보다 광범위하게 조사된 맞춤형 확장 약물 치료 그룹(연구 코호트)과 현재 지침에 따라 조사 및 치료받은 환자(비교 코호트) 간 미래 심혈관 사건 위험의 차이.

   가설: 확장 조사 및 치료의 이점은 재발 또는 다른 미래 심혈관 사건의 낮은 위험입니다.

7. 보다 광범위하게 조사 및 치료된 그룹에서 처방 약물 준수도의 차이를 심장/뇌혈관 질환 환자 그룹에서의 약물 치료 준수도에 대한 이전 연구와 비교합니다.

   가설: 보다 광범위한 조사를 거치고, 누적 혈관 위험에 대한 이해가 더 크며, 필요한 경우 확장 예방 치료를 받은 그룹에서 더 큰 준수도가 존재합니다.

8. 뇌졸중/일과성 허혈 발작 후 우울증의 존재 및 1) 뇌졸중 병인과 2) 염증성 바이오마커와의 연관성.

가설: 뇌졸중/일과성 허혈 발작 후 우울증과 뇌졸중 병인 및 염증성 바이오마커 간에 각각 연관성이 있습니다.

방법

원천 인구는 포함 기간 동안 Danderyd 병원 뇌졸중 단위에 입원한 허혈성 뇌졸중/일과성 허혈 발작 환자 중 18세 이상으로 구성됩니다. 파일럿 연구(n=50)는 2023년 봄에 포함되었으며, 주요 연구(n=550)의 포함은 2023년 가을에 시작되었습니다. 총 550명의 연구 참가자를 통해, 5년 후 심혈관 및 뇌혈관 결과의 재발률에서 5% 유의 수준과 20% 추적 손실을 고려하여 5% 포인트 차이를 감지할 수 있는 80% 검정력을 가집니다.

선별, 동의 및 코호트 배정: Danderyd 병원 뇌졸중 단위에 입원한 모든 환자는 연구를 위해 선별되며, 뇌졸중 단위에 입원한 매 4번째 환자에게 연속적으로 요청됩니다. 모든 환자에게 요청하지 않는 이유는 연구가 실용적이며, 특히 영상의학과 및 생리학 실험실과 같은 조사 자원에 대한 용량 제약을 고려해야 하기 때문입니다.

포함 기간 동안 Danderyd 병원 뇌졸중 단위에 입원한 나머지 4명 중 3명은 비교 코호트에 배정됩니다. 이 코호트는 또한 동의에 대한 정보에 입각한 결정을 내리지 못하거나 연구 참여를 원하지 않는 환자도 포함합니다. 그러나 이러한 환자는 선별 환자로 분류되므로 Riksstroke 데이터 분석에서 나머지 비교 코호트와 구별됩니다.

병인 매핑 연구 코호트: 연구 참가자는 뇌혈관 사건의 유발 원인이 확인되었는지 여부에 관계없이 프로토콜에 따라 완전한 뇌졸중 병인 조사를 받습니다.

• 뇌 컴퓨터 단층촬영(CT). 잠재적 경색의 등급은 경색 확장에 대한 방사선학적 점수 척도에 따라 수행됩니다: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) 및 Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• CT 혈관조영술은 뇌전 및 뇌내 혈관에서 폐쇄, 비중요 및 중요 협착과 같은 잠재적 병리를 시각화하고, 일반적으로 죽상경화성 병변의 설명 및 위치를 확인합니다.
• 경동맥 이중초음파(초음파)로 내경동맥에서 죽상경화성 플라크의 확장된 육안 분석, 내중막 두께 추정 및 경동맥 확장성 즉, 총경동맥에서의 동맥 경직성을 평가합니다.
• 발작성/만성 심방세동 진단이 없는 모든 허혈성 뇌졸중/일과성 허혈 발작 환자에 대한 입원 환자 ECG 원격 모니터링.
• 외래 장기 ECG 기록으로 1) Thumb-ECG, 즉 환자가 아침과 저녁, 그리고 증상이 있을 때 장치의 전극에 엄지를 30초 동안 올려놓는 3주간의 심방세동 선별 검사, 또는 2) 알려진 심방세동이 없는 허혈성 뇌졸중/일과성 허혈 발작 환자를 위한 24-72시간 동안의 이동식 지속 ECG 모니터링인 Holter ECG.
• 모든 뇌졸중 환자(일과성 허혈 발작 제외)에 대한 뇌 자기공명영상(MRI)으로, 허혈성 또는 출혈성 뇌혈관 사건에 관계없이 수행됩니다. 미세혈관 질환의 징후 예를 들어 백질 변화는 Fazekas 척도에 따라 등급이 매겨집니다. 또한, 수정된 Boston 기준은 미래 뇌내 출혈의 위험 요인으로서 뇌 아밀로이드 혈관병증의 존재를 평가하는 데 사용됩니다. 또한, 경색의 등급은 경색 확장에 대한 방사선학적 점수 척도에 따라 수행됩니다: ASPECTS 및 PC-ASPECTS.
• 일반 혈액 검사: 처음 24시간 동안 반복된 포도당 측정, HbA1c, 공복 지질 패널, 간, 전해질 및 혈액 패널, APTT(활성화 부분 트롬보플라스틴 시간) 및 PK-INR.
• 60세 미만 연구 참가자에서는 응고 평가(안티트롬빈, Factor II DNA, Factor V DNA, 카디오리핀 IgM, 카디오리핀 IgG, Protein C)가 혈전 형성 증가 환자를 식별하기 위해 수행됩니다.
• 모든 연구 참가자에게 심초음파가 수행되어 심방 부속기 혈전, 증가된 자발적 대비, 난원공 개존증, 심방 중격 동맥류 및 심방 병리를 나타내는 징후와 같은 확장된 심방 및 병리학적 혈류 및/또는 운동 패턴과 같은 심장 색전 원인의 존재를 조사합니다. 경식도 심초음파는 60세 이하 환자에서 난원공 개존증 및 심방 중격 동맥류의 최적 진단과 좌심방 부속기 이상에 대한 철저한 검사를 위해 수행됩니다. 경흉부 ECG는 60세 이상 환자에게 수행됩니다.

비교 코호트: 포함 기간 동안 뇌졸중 단위에 입원한 환자는 Danderyd 병원 신경과 클리닉의 국가 및 지역 지침에 따라 정기적인 병인 조사를 받습니다.

대혈관 질환 매핑(연구 코호트만) 연구 참가자는 3개월 후 추적 방문에서 뇌외 대혈관 질환의 존재에 대해 조사됩니다. 평가는 동맥 경직의 간접 측정, 24시간 혈압 모니터링 및 자동 발목-상완 지수 측정으로 구성됩니다.

동맥 경직의 간접 측정: 동맥 경직은 두 가지 다른 측정 기기를 사용한 동맥 경직의 간접 추정을 통해 정량화됩니다: Arteriograph (TensioMed) 및 Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

사용이 쉽고 다양한 인구에서 검증된 Arteriograph는 상완동맥에서 진동측정법을 통해 혈압을 측정합니다. 동맥 경직 매개변수인 맥파 전파 속도, 동맥 경직 측정 및 증강 지수, 말초 동맥에서의 내피 기능 및 저항 측정이 제공됩니다.

Microlife WatchBP Office Vascular를 사용하면 상완과 같은 쪽 발목에 커프를 통해 진동측정법을 사용하여 비침습적으로 발목-상완 맥파 전파 속도를 추정합니다.

동맥 경직의 두 가지 다른 측정을 통해 우리는 혈관 상태에 대한 더 많은 정보를 얻을 뿐만 아니라 뇌졸중 코호트에서 Microlife를 Arteriograph에 대해 검증할 기회를 가집니다.

24시간 혈압 모니터링: 24시간 혈압 모니터링, 특히 야간 값은 클리닉 환경에서 측정된 혈압 값에 비해 치명적 및 비치명적 심혈관 사건과 전원인 사망률을 예측하는 데 우수합니다. GE Healthcare Tonoport VI 혈압 커프와 부착된 측정 장치는 뇌졸중 단위 간호사에 의해 부착된 후, 환자는 활동과 증상을 보고하기 위해 일기를 받습니다. 장치는 하루 후 분리되며, 결과는 24시간 혈압 모니터링 해석에 훈련된 단위 소속 뇌졸중 의사에 의해 해석됩니다. 평가된 매개변수에는 주간 및 야간 평균 혈압, 혈압 변동성 및 야간 혈압 하강 유무가 포함됩니다.

ABI 측정: 말초 동맥 질환은 한쪽 발목과 같은 쪽 팔의 혈압 사이의 지수인 ABI를 사용하여 진단 및 등급이 매겨집니다. 발목 혈압은 전통적으로 휴대용 펜 도플러로 측정되었지만, 이 기술은 번거롭고 경험이 없는 사용자가 다루기 어렵습니다. 우리는 Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife)를 사용할 것이며, 이는 각 사지에 연결된 네 개의 혈압 커프가 있는 비침습적 자동 ABI 측정기입니다. ABI 외에도, 체적 맥파 기록 데이터는 맥파의 형태에 대한 정보를 제공합니다. 이 방법은 전통적 도플러보다 혈관 압축성 변화에 덜 민감하여, 예를 들어 당뇨병 및 동맥 중막 경화증 환자에서 ABI를 신뢰성 있게 측정할 수 없으므로 이러한 환자에서 ABI의 보완으로 사용될 수 있습니다.

추적

연구 코호트: 뇌졸중 단위에서 3개월 +/- 2주 및 12개월 +/- 1개월 후 추적 방문. 연구의 검사 및 결과는 연구 참가자와 함께 검토되고 권장 조치(생활습관 변화, 약물, 추적, 진료 의뢰 필요성 등)가 논의됩니다.

비교 코호트: 뇌졸중 단위에서의 추적은 약 3개월 후 지역 관례에 따라 수행됩니다.

혈액 및 소변 샘플링(연구 코호트만) 추적 방문 시 또는 외래 혈관 조사와 관련하여 연구 참가자는 지질 및 간 상태 추적을 위한 공복 일반 혈액 검사와 알부민/크레아티닌 비율 분석 및 후속 분석을 위한 동결 소변 샘플을 제출합니다. 또한, 혈장 및 전혈 샘플은 동결되어 -80°C의 생물은행에 저장되어 전통적 ELISA 기술 및 Olink와 전혈에 대한 DNA 분석을 사용한 염증성 및 대사성 마커의 후속 분석을 위해 사용됩니다. 대사체학 분석은 혈장과 소변 모두에서 수행됩니다.

기능 장애 및 인지 평가(연구 코호트만) 추적 방문에서 연구 참가자는 수정된 Rankin 척도(mRS)를 사용한 잔존 장애 및 타인 지원 의존도 평가와 Montreal Cognitive Assessment (MoCA)를 사용한 인지 상태 평가를 받으며, 둘 다 이러한 평가 척도 사용에 인증된 의사에 의해 수행됩니다.

뇌졸중 후 우울증의 존재를 평가하기 위해 참가자는 추적 방문 전에 PHQ-9 우울증 척도를 받습니다. PHQ-9 결과는 나중에 염증성 바이오마커와 관련하여 분석됩니다.

등록을 통한 추적 연구 코호트: 포함 및 뇌졸중 단위 추적 후, 연구 참가자는 스웨덴의 국가 뇌졸중 등록인 Riksstroke, 스웨덴의 모든 입원 치료를 포함하는 국가 환자 등록, 스웨덴의 모든 사망자를 등록하는 사망 원인 등록 및 처방 약물에 대한 데이터가 있는 처방 등록과 같은 국가 스웨덴 등록에서 전향적으로 추적되어 연구의 검사 및 실험실 분석 결과를 미래 심혈관 사건, 심초음파상 심방 병리와 관련된 심방세동 및 다른 질병 및 전원인 사망률과 관련시킵니다. 약물 처방 준수도를 평가하기 위해 급성 뇌졸중 발병 동안 처방된 약물의 조제에 관한 처방 등록에서 추출물이 작성됩니다.

비교 코호트: Danderyd 병원 뇌졸중 단위에 입원한 모든 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작 환자는 국가 뇌졸중 등록 Riksstroke에 등록되어 있으므로, 비교 코호트는 Riksstroke를 통해 추적되어 그룹 간 재발 및 3개월 및 12개월 후 mRS 그리고 전원인 사망률을 비교할 수 있습니다.