L'étude sur l'étiologie des accidents vasculaires cérébraux et les maladies vasculaires dans les AVC et les AIT - Une étude clinique analysant les effets sur la santé cardiovasculaire et les maladies, avec une investigation approfondie des conditions causatives des AVC et des maladies cardiovasculaires concomitantes chez les patients admis pour un AVC aigu ou un AIT (SALSA)

Contexte

L'AVC et l'AIT sont causés par des troubles circulatoires dans la vascularisation cérébrale, mais les mécanismes étiologiques varient considérablement. Dans la pratique clinique en Suède aujourd'hui, les patients victimes d'AVC et d'AIT sont examinés dans le but de trouver la cause primaire de l'événement ischémique aigu, après quoi un traitement préventif est initié. Au-delà de l'identification de l'étiologie causale proposée, les étiologies d'AVC subcliniques concomitantes et les facteurs de risque ne sont pas systématiquement examinés, bien que la présence de multiples étiologies cérébrovasculaires soit susceptible de poser un risque accru de récidive d'AVC. De plus, les directives nationales ne recommandent pas une évaluation étiologique complète ou un dépistage d'autres maladies vasculaires chez les patients victimes d'AVC aigu et d'AIT, même si la maladie vasculaire générale pose un risque accru d'événements vasculaires récurrents. Cela complique le passage vers un traitement préventif individualisé basé sur une stratégie de stratification des risques.

Objectifs/Hypothèses

L'objectif de l'étude SALSA est d'étudier dans une population hospitalière consécutive et représentative de patients victimes d'AVC et d'AIT (cohorte d'étude) :

1. La prévalence d'une ou de multiples étiologies de maladie cérébrovasculaire classées selon des systèmes de classification connus tels que TOAST et ASCOD.

   Hypothèse : Une proportion significative des patients victimes d'AVC/AIT présentent deux étiologies d'AVC potentielles subcliniques/ou cliniques ou plus.

2. La présence d'une rigidité artérielle concomitante, d'hypertension et/ou de maladie artérielle périphérique, reflétant une maladie vasculaire macrovasculaire dans plusieurs territoires vasculaires, et son association avec l'étiologie de l'AVC, la sévérité clinique et l'étendue radiologique de l'infarctus/hémorragie intracérébrale.

   Hypothèse : La présence d'autres maladies macrovasculaires chez les patients victimes d'AVC/AIT est plus élevée que précédemment rapportée et diffère entre différents sous-groupes au sein de cette population de patients.

3. La prévalence et les niveaux de biomarqueurs inflammatoires, neuronaux et métaboliques dans le sang et l'urine après un AVC/AIT et leur association avec le sous-type d'AVC et le risque de récidive.

   Hypothèse : Les biomarqueurs indiquant un risque accru de nouveaux événements vasculaires peuvent être utilisés pour prédire le risque d'événements vasculaires futurs chez les patients victimes d'AVC/AIT.

4. La prévalence de cardiomyopathie de l'oreillette gauche par échocardiographie et définie selon le document de consensus EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE dans les groupes avec ou sans fibrillation auriculaire (FA) concomitante et en relation avec les biomarqueurs inflammatoires et le diagnostic futur de fibrillation auriculaire et/ou d'AVC ischémique.

   Hypothèse : La cardiomyopathie de l'oreillette gauche est une condition associée à la fois à la FA et au risque d'embolie cardiaque et d'AVC ischémique/AIT, et une inflammation sous-jacente peut fournir un terrain fertile pour le remodelage auriculaire.

5. La différence de risque d'événements cardiovasculaires futurs (ECV) entre différents groupes de patients victimes d'AVC/AIT basée sur les conditions étiologiques sous-jacentes et la maladie vasculaire macrovasculaire pour identifier les groupes à risque au sein de la population victime d'AVC.

   Hypothèse : Différentes conditions étiologiques individuelles et combinaisons de maladies vasculaires impliquent des risques différents pour les ECV futurs.

6. La différence de risque d'ECV futurs entre le groupe plus largement investigué avec un traitement pharmacologique étendu personnalisé (cohorte d'étude) et les patients investigués et traités selon les directives actuelles (cohorte de comparaison).

   Hypothèse : Un risque plus faible de récidive ou d'autres ECV futurs est le bénéfice d'une investigation et d'un traitement étendus.

7. La différence d'adhésion aux médicaments prescrits dans le groupe plus largement investigué et traité par rapport aux études précédentes sur l'adhésion au traitement pharmacologique dans les groupes de patients atteints de maladie cardio-/cérébrovasculaire.

   Hypothèse : Une plus grande adhésion existe dans un groupe qui a subi une investigation plus étendue, une meilleure compréhension du risque vasculaire cumulatif et, si nécessaire, un traitement prophylactique élargi.

8. Présence de dépression post-AVC/AIT et association avec 1) l'étiologie de l'AVC et 2) les biomarqueurs inflammatoires.

Hypothèse : Il existe une association entre la dépression après un AVC/AIT et l'étiologie de l'AVC et les biomarqueurs inflammatoires, respectivement.

Méthode

La population source est constituée de patients >18 ans victimes d'AVC ischémique/AIT admis à l'Unité d'AVC de l'Hôpital Danderyd pendant la période d'inclusion. L'étude pilote (n=50) a été inclue au printemps 2023, et l'inclusion dans l'étude principale (n=550) a commencé à l'automne 2023. Avec un total de 550 participants à l'étude, nous avons une puissance de 80% pour détecter une différence de 5 points de pourcentage dans le taux de récidive des résultats cardiovasculaires et cérébrovasculaires après 5 ans avec un niveau de signification de 5% et en tenant compte de 20% de pertes de suivi.

Dépistage, consentement et allocation de cohorte : Tous les patients admis à l'Unité d'AVC de l'Hôpital Danderyd sont dépistés pour l'étude, et un patient sur quatre admis à l'Unité d'AVC est consécutivement interrogé. La raison pour laquelle nous ne prévoyons pas d'interroger tous les patients est que l'étude est pragmatique, et les contraintes de capacité concernant les ressources d'investigation, en particulier les laboratoires de radiologie et de physiologie, doivent être prises en compte.

Les trois patients restants sur quatre admis à l'Unité d'AVC de l'Hôpital Danderyd, pendant la période d'inclusion sont alloués à la cohorte de comparaison. Cette cohorte comprend également les patients qui n'ont pas pu prendre une décision éclairée concernant le consentement ou qui ne souhaitaient pas participer à l'étude. Cependant, ces patients sont catégorisés comme patients de dépistage et seront donc distingués du reste de la cohorte de comparaison dans les analyses des données Riksstroke.

Cartographie étiologique Cohorte d'étude : Les participants à l'étude subissent une investigation étiologique complète de l'AVC selon le protocole, que la cause déclenchante de l'événement cérébrovasculaire ait été identifiée ou non.

• Tomodensitométrie (CT) du cerveau. Le classement d'un infarctus potentiel est effectué selon les échelles de score radiologique pour l'extension de l'infarctus : Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) et Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• Angiographie par tomodensitométrie pour la visualisation d'une pathologie potentielle dans les vaisseaux pré- et intracérébraux tels que les occlusions, les sténoses non significatives et significatives, et la description et la localisation des lésions athéroscléreuses en général.
• Duplex carotidien (échographie) avec analyse macroscopique élargie des plaques athéroscléreuses dans l'artère carotide interne, estimation de l'épaisseur intima-média et de la distensibilité carotidienne, c'est-à-dire la rigidité artérielle dans l'artère carotide commune.
• Télémétrie ECG en hospitalisation pour tous les patients victimes d'AVC ischémique/AIT sans diagnostic de fibrillation auriculaire (FA) paroxystique/chronique.
• Enregistrement ECG à long terme en ambulatoire avec soit 1) Thumb-ECG, c'est-à-dire. dépistage de la FA pendant 3 semaines avec le patient plaçant ses pouces sur les électrodes de l'appareil pendant 30 secondes le matin et le soir, et en cas de symptômes, ou 2) Holter ECG, c'est-à-dire une surveillance ECG continue ambulatoire, pendant 24-72 heures pour les patients victimes d'AVC ischémique/AIT sans FA connue.
• Imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau chez tous les patients victimes d'AVC (pas d'AIT) qu'il s'agisse d'un événement cérébrovasculaire ischémique ou hémorragique. Les signes de maladie microvasculaire, par exemple. les changements de la substance blanche sont classés selon l'échelle de Fazekas. De plus, les critères de Boston modifiés sont utilisés pour évaluer la présence d'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) comme facteur de risque d'hémorragie intracérébrale future. De plus, le classement de l'infarctus est effectué selon les échelles de score radiologique pour l'extension de l'infarctus : ASPECTS et PC-ASPECTS.
• Analyses sanguines de routine : mesures répétées de glucose sur les premières 24 heures, HbA1c, bilan lipidique à jeun, bilan hépatique, électrolytique et hématologique, TCA (temps de céphaline activée) et PK-INR.
• Chez les participants à l'étude <60 ans, une évaluation de la coagulation (Antithrombine, ADN du Facteur II, ADN du Facteur V, Cardiolipine IgM, Cardiolipine IgG, Protéine C) est effectuée pour identifier les patients avec une thrombogénicité accrue.
• Une échocardiographie est réalisée sur tous les participants à l'étude pour investiguer la présence de sources emboliques cardiaques telles qu'un thrombus de l'auricule auriculaire, un contraste spontané augmenté, un foramen ovale perméable, un anévrisme du septum auriculaire, et la morphologie avec des signes de pathologie auriculaire tels que des oreillettes élargies et des schémas de flux et/ou de mouvement pathologiques indiquant la présence de FA/risque de thrombose. L'échocardiographie transœsophagienne (ETO) est réalisée chez les patients ≤60 ans pour un diagnostic optimal du foramen ovale perméable et de l'anévrisme du septum auriculaire et pour un examen approfondi des déviations dans l'auricule auriculaire gauche. L'échocardiographie transthoracique (ETT) est réalisée chez les patients >60 ans.

Cohorte de comparaison : Les patients admis à l'Unité d'AVC pendant la période d'inclusion subissent une investigation étiologique de routine selon les directives nationales et locales de la Clinique de Neurologie de l'Hôpital Danderyd.

Cartographie de la maladie macrovasculaire (cohorte d'étude uniquement) Les participants à l'étude sont examinés lors de la visite de suivi après 3 mois pour la présence de maladie macrovasculaire extra-cérébrale. L'évaluation consiste en une mesure indirecte de la rigidité artérielle, une surveillance de la pression artérielle sur 24 heures et une mesure automatique de l'index cheville-bras (ICB).

Mesure indirecte de la rigidité artérielle : La rigidité artérielle sera quantifiée par une estimation indirecte de la rigidité artérielle en utilisant deux instruments de mesure différents : Arteriograph (TensioMed) et Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, qui est facile à utiliser et a été validé dans diverses populations, mesure la pression artérielle par oscillométrie dans l'artère brachiale. Les paramètres de rigidité artérielle, la vitesse de l'onde de pouls, mesure de la rigidité artérielle, et l'index d'augmentation, mesure de la fonction endothéliale et de la résistance dans les artères périphériques sont fournis.

Avec Microlife WatchBP Office Vascular, la vitesse de l'onde de pouls cheville-bras est estimée de manière non invasive en utilisant l'oscillométrie via un brassard sur le bras supérieur et un sur la cheville du même côté.

Avec deux mesures différentes de la rigidité artérielle, nous obtiendrons plus d'informations sur l'état des vaisseaux mais aurons également l'opportunité de valider Microlife contre Arteriograph dans une cohorte d'AVC.

Surveillance de la pression artérielle sur 24 heures : La surveillance de la pression artérielle sur 24 heures, en particulier les valeurs nocturnes, est supérieure pour prédire les événements cardiovasculaires fatals et non fatals et la mortalité toutes causes confondues par rapport aux valeurs de pression artérielle mesurées en contexte clinique. Le brassard de pression artérielle GE Healthcare Tonoport VI avec un dispositif de mesure attaché est fixé par une infirmière à l'Unité d'AVC, après quoi le patient reçoit un journal pour rapporter ses activités et tout symptôme. L'appareil est déconnecté après un jour, et les résultats sont interprétés par un médecin spécialisé en AVC affilié à l'unité formé à l'interprétation de la surveillance de la pression artérielle sur 24 heures. Les paramètres évalués incluent les pressions artérielles moyennes diurnes et nocturnes, la variabilité de la pression artérielle, et la présence/absence de chute nocturne de la pression artérielle.

Mesure de l'ICB : La maladie artérielle périphérique est diagnostiquée et classée en utilisant l'ICB, un index entre la pression artérielle dans une cheville et le bras du même côté. La pression artérielle à la cheville a traditionnellement été mesurée avec un stylo Doppler manuel, mais la technique est fastidieuse et difficile à manipuler pour les utilisateurs inexpérimentés. Nous utiliserons Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), un mesureur d'ICB automatisé non invasif avec quatre brassards de pression artérielle connectés à chaque extrémité. En plus de l'ICB, les données pléthysmographiques volumétriques fournissent des informations sur la forme de l'onde de pouls. La méthode est moins sensible aux variations de compressibilité des vaisseaux que le Doppler traditionnel, qui ne peut pas mesurer de manière fiable l'ICB chez les patients diabétiques et atteints de sclérose médiale artérielle, par exemple, et peut donc être utilisée comme complément à l'ICB chez ces patients.

Suivi

Cohorte d'étude : Visite de suivi à l'Unité d'AVC après 3 mois +/- 2 semaines et après 12 mois +/- 1 mois. Les examens et les résultats de l'étude sont passés en revue avec le participant à l'étude et les actions recommandées (changements de mode de vie, médicaments, suivi, besoin de références, etc.) sont discutées.

Cohorte de comparaison : Le suivi à l'Unité d'AVC est effectué selon les routines locales après environ 3 mois.

Prélèvements de sang et d'urine (cohorte d'étude uniquement) Lors de la visite de suivi ou en lien avec les investigations vasculaires ambulatoires, les participants à l'étude soumettront des analyses sanguines de routine à jeun pour le suivi des lipides et de l'état hépatique, ainsi que des échantillons d'urine pour l'analyse du rapport albumine/créatinine et de l'urine congelée pour analyse ultérieure. De plus, des échantillons de plasma et de sang total sont congelés et stockés dans une Biobanque à -80°C pour une analyse ultérieure des marqueurs inflammatoires et métaboliques en utilisant des techniques ELISA traditionnelles ainsi que des analyses Olink et ADN sur le sang total. Des analyses de métabolomique seront effectuées à la fois dans le plasma et l'urine.

Évaluation de l'incapacité fonctionnelle et de la cognition (cohorte d'étude uniquement) Lors de la visite de suivi, les participants à l'étude subissent une évaluation de l'incapacité résiduelle et de la dépendance à l'assistance d'autrui en utilisant l'échelle de Rankin modifiée (mRS) et une évaluation de l'état cognitif en utilisant le Montreal Cognitive Assessment (MoCA), les deux étant réalisées par un médecin certifié dans l'utilisation de ces échelles d'évaluation.

Pour évaluer la présence de dépression post-AVC, les participants reçoivent l'échelle de dépression PHQ-9 avant les visites de suivi. Les résultats sur le PHQ-9 seront ultérieurement analysés en relation avec les biomarqueurs inflammatoires.

Suivi via les registres Cohorte d'étude : Après l'inclusion et le suivi à l'Unité d'AVC, les participants à l'étude seront suivis prospectivement dans les registres nationaux suédois tels que le registre national des AVC, Riksstroke, le Registre National des Patients contenant tous les soins hospitaliers en Suède, le Registre des Causes de Décès enregistrant tous les décédés en Suède, et le Registre des Prescriptions avec des données sur tous les médicaments prescrits récupérés pour relier les résultats des examens et des analyses de laboratoire de l'étude aux événements cardiovasculaires futurs, à la fibrillation auriculaire en relation avec la pathologie auriculaire à l'échocardiographie, et à d'autres morbidités et à la mortalité toutes causes confondues. Pour évaluer la conformité aux prescriptions médicamenteuses, des extraits du Registre des Prescriptions seront effectués concernant la délivrance des médicaments prescrits pendant l'épisode d'AVC aigu.

Cohorte de comparaison : Puisque tous les patients victimes d'AVC et d'AIT admis à l'Unité d'AVC de l'Hôpital Danderyd sont enregistrés dans le registre national des AVC Riksstroke, la cohorte de comparaison peut être suivie via Riksstroke permettant la comparaison de la récidive et du mRS après 3 et 12 mois ainsi que de la mortalité toutes causes confondues entre les groupes.