Hjerneslagets etiologi og vaskulær sykdom i hjerneslag og TIA-studien - En klinisk studie som analyserer effektene på kardiovaskulær helse og sykdom med en utvidet undersøkelse av tilstander som forårsaker hjerneslag og samtidig kardiovaskulær sykdom hos pasienter innlagt for akutt hjerneslag eller TIA (SALSA)

Bakgrunn

Slag og TIA forårsakes av sirkulasjonsforstyrrelser i hjernens blodkar, men de etiologiske mekanismene varierer sterkt. I klinisk praksis i Sverige i dag undersøkes slag- og TIA-pasienter med mål om å finne den primære årsaken til den akutte iskemiske hendelsen, hvoretter forebyggende behandling innledes. Utover å identifisere den foreslåtte årsaksætiologien, undersøkes ikke samtidige subkliniske slagætiologier og risikofaktorer rutinemessig, til tross for at tilstedeværelsen av flere cerebrovaskulære ætiologier sannsynligvis utgjør en økt risiko for slagtilbakefall. Dessuten anbefaler ikke nasjonale retningslinjer en fullstendig etiologisk vurdering eller screening for andre vaskulære sykdommer hos akutte slag- og TIA-pasienter, selv om generell vaskulær sykdom utgjør en økt risiko for tilbakevendende vaskulære hendelser. Dette kompliserer overgangen til individualisert forebyggende behandling basert på en risikostratifiseringsstrategi.

Mål/Hypoteser

Målet med SALSA-studien er å undersøke i en påfølgende, representativ sykehuspopulasjon med slag- og TIA-pasienter (studiekohort):

1. Forekomsten av én/flere cerebrovaskulære sykdomsætiologier klassifisert etter kjente klassifiseringssystemer som TOAST og ASCOD.

   Hypotese: En betydelig andel slag/TIA-pasienter har to eller flere potensielle subkliniske/kliniske slagætiologier.

2. Tilstedeværelsen av samtidig arteriell stivhet, hypertensjon og/eller perifer arteriell sykdom, som speiler makrovaskulær vaskulær sykdom i flere vaskulære områder, og dens sammenheng med slagætiologi, klinisk alvorlighetsgrad og radiologisk utbredelse av infarkt/intrakraniell blødning.

   Hypotese: Tilstedeværelsen av andre makrovaskulære sykdommer hos slag/TIA-pasienter er høyere enn tidligere rapportert og varierer mellom forskjellige undergrupper innen denne pasientpopulasjonen.

3. Forekomsten og nivåene av inflammatoriske, nevronale og metaboliske biomarkører i blod og urin etter et slag/TIA og deres sammenheng med slagsubtype og risiko for tilbakefall.

   Hypotese: Biomarkører som indikerer en økt risiko for nye vaskulære hendelser kan brukes til å forutsi risikoen for fremtidige vaskulære hendelser hos slag/TIA-pasienter.

4. Forekomsten av venstre atriell kardiomyopati med ekokardiografi og definert i henhold til EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE-konsensusdokumentet i grupper med eller uten samtidig atrieflimmer (AF) og i forhold til inflammatoriske biomarkører og fremtidig diagnose av atrieflimmer og/eller iskemisk slag.

   Hypotese: Venstre atriell kardiomyopati er en tilstand assosiert med både AF og risikoen for kardiell emboli og iskemisk slag/TIA, og underliggende inflammasjon kan gi grobunn for atrieforandringer.

5. Forskjellen i risiko for fremtidige kardiovaskulære hendelser (CVE) mellom forskjellige grupper av slag/TIA-pasienter basert på underliggende etiologiske forhold og makrovaskulær vaskulær sykdom for å identifisere risikogrupper innen slagpopulasjonen.

   Hypotese: Forskjellige individuelle og kombinasjoner av etiologiske forhold og vaskulære sykdommer innebærer forskjellige risikoer for fremtidige CVE.

6. Forskjellen i risiko for fremtidige CVE mellom den mer omfattende undersøkte gruppen med individuelt tilpasset utvidet farmakologisk behandling (studiekohort) og pasientene undersøkt og behandlet i henhold til gjeldende retningslinjer (sammenligningskohort).

   Hypotese: Lavere risiko for tilbakefall eller andre fremtidige CVE er fordelen med utvidet undersøkelse og behandling.

7. Forskjellen i medikamentoverholdelse i den mer omfattende undersøkte og behandlede gruppen sammenlignet med tidligere studier om medikamentoverholdelse i pasientgrupper med kardi-/cerebrovaskulær sykdom.

   Hypotese: Større overholdelse eksisterer i en gruppe som har gjennomgått en mer omfattende undersøkelse, større forståelse av den kumulative vaskulære risikoen og, om nødvendig, utvidet profylaktisk behandling.

8. Tilstedeværelsen av post-slag/TIA-depresjon og sammenheng med 1) slagætiologi og 2) inflammatoriske biomarkører.

Hypotese: Det er en sammenheng mellom depresjon etter slag/TIA og henholdsvis slagætiologi og inflammatoriske biomarkører.

Metode

Kildepopulasjonen består av pasienter >18 år med iskemisk slag/TIA innlagt på Danderyd sjukehus slagavdeling under inklusjonsperioden. Pilotstudien (n=50) ble inkludert våren 2023, og inkludering i hovedstudien (n=550) startet høsten 2023. Med totalt 550 studiedeltakere har vi 80% styrke til å påvise en forskjell på 5 prosentpoeng i tilbakefallsraten for kardiovaskulære og cerebrovaskulære utfall etter 5 år med et 5% signifikansnivå og tatt hensyn til 20% bortfall.

Screening, samtykke og kohortallokering: Alle pasienter innlagt på Danderyd sjukehus slagavdeling, blir screenet for studien, og hver fjerde pasient innlagt på slagavdelingen blir påfølgende spurt. Grunnen til at vi ikke planlegger å spørre alle pasienter er at studien er pragmatisk, og kapasitetsbegrensninger angående undersøkelsesressurser, spesielt radiologi og fysiologilaboratorier, må tas i betraktning.

De resterende tre av fire pasienter innlagt på Danderyd sjukehus slagavdeling, under inklusjonsperioden tildeles sammenligningskohorten. Denne kohorten inkluderer også pasienter som ikke kunne ta en informert beslutning om samtykke eller som ikke ønsket å delta i studien. Imidlertid kategoriseres disse pasientene som screeningspasienter og vil derfor skilles fra resten av sammenligningskohorten i analyser av Riksstroke-data.

Etiologisk kartlegging Studiekohort: Studiedeltakere gjennomgår en fullstendig slagetiologisk undersøkelse i henhold til protokollen, uavhengig av om den utløsende årsaken til den cerebrovaskulære hendelsen er identifisert eller ikke.

• Datortomografi (CT) av hjernen. Gradering av et potensielt infarkt gjøres i henhold til radiologiske scoringsskalaer for infarktutbredelse: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) og Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• CT-angiografi for visualisering av potensiell patologi i pre- og intrakranielle blodkar som okklusjoner, ikke-signifikante og signifikante stenoser, og beskrivelse og lokalisering av aterosklerotiske lesjoner generelt.
• Carotis duplex (ultralyd) med utvidet makroskopisk analyse av aterosklerotiske plakker i arteria carotis interna, estimering av intima media tykkelse og carotis distensibilitet dvs. arteriell stivhet i arteria carotis communis.
• Innlagt ECG-telemetri for alle pasienter med iskemisk slag/TIA uten diagnose av paroksysmal/kronisk atrieflimmer (AF).
• Poliklinisk langtids-ECG-opptak med enten 1) Thumb-ECG, dvs. AF-screening i 3 uker med at pasienten plasserer tommelfingrene på elektrodene til enheten i 30 sekunder om morgenen og kvelden, og når symptomatisk, eller 2) Holter-ECG, dvs. ambulant kontinuerlig ECG-overvåking, i 24-72 timer for pasienter med iskemisk slag/TIA uten kjent AF.
• Magnetresonanstomografi (MR) av hjernen hos alle slagpasienter (ikke TIA) uavhengig av iskemisk eller hemoragisk cerebrovaskulær hendelse. Tegn på mikrovaskulær sykdom f.eks. hvite substansforandringer graderes i henhold til Fazekas-skalaen. I tillegg brukes de modifiserte Boston-kriteriene for å vurdere tilstedeværelsen av cerebral amyloid angiopati (CAA) som en risikofaktor for fremtidig intrakraniell blødning. I tillegg gjøres gradering av infarkt i henhold til radiologiske scoringsskalaer for infarktutbredelse: ASPECTS og PC-ASPECTS.
• Rutinemessige blodprøver: gjentatte glukosemålinger over de første 24 timene, HbA1c, fasting lipidpanel, lever-, elektrolytt- og blodpaneler, APTT (aktivert partiell tromboplastintid) og PK-INR.
• Hos studiedeltakere <60 år utføres en koagulasjonsvurdering (Antitrombin, Faktor II DNA, Faktor V DNA, Kardiolipin IgM, Kardiolipin IgG, Protein C) for å identifisere pasienter med økt trombogenisitet.
• Ekokardiografi utføres på alle studiedeltakere for å undersøke tilstedeværelsen av kardiell embolikilde som atrieappendiks trombus, økt spontan kontrast, åpent foramen ovale, atrieseptumaneurisme, og morfologi med tegn på atriepatologi som forstørrede atrier og patologisk strømning og/eller bevegelsesmønstre som indikerer tilstedeværelsen av AF/risiko for trombose. Transøsofageal ekokardiografi (TEE) utføres hos pasienter ≤60 år for optimal diagnostisering av åpent foramen ovale og atrieseptumaneurisme og for en grundig undersøkelse av avvik i venstre atrieappendiks. Transtorakalt ECG (TTE) utføres hos pasienter >60 år.

Sammenligningskohort: Pasienter innlagt på slagavdelingen under inklusjonsperioden gjennomgår rutinemessig etiologisk undersøkelse i henhold til nasjonale og lokale retningslinjer ved Danderyd sjukehus nevrologiklinikk.

Makrovaskulær sykdomskartlegging (kun studiekohort) Studiedeltakere undersøkes ved oppfølgingstimen etter 3 måneder for tilstedeværelsen av ekstra cerebral makrovaskulær sykdom. Vurderingen består av indirekte måling av arteriell stivhet, 24-timers blodtrykksovervåking og automatisk ankel-brakial indeks (ABI) måling.

Indirekte måling av arteriell stivhet: Arteriell stivhet vil bli kvantifisert gjennom indirekte estimering av arteriell stivhet ved bruk av to forskjellige måleinstrumenter: Arteriograph (TensioMed) og Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, som er enkel å bruke og er validert i ulike populasjoner, måler blodtrykk ved hjelp av oscillometri i arteria brachialis. Arterielle stivhetsparametrene pulsbolgehastighet, mål på arteriell stivhet, og augmentasjonsindeksen, mål på endotelfunksjon og motstand i perifere arterier, leveres.

Med Microlife WatchBP Office Vascular estimeres ankel-brakial pulsbolgehastighet ikke-invasivt ved bruk av oscillometri via en mansjett på overarmen og en på samme sides ankel.

Med to forskjellige mål på arteriell stivhet vil vi få mer informasjon om tilstanden til blodkarene, men også ha mulighet til å validere Microlife mot Arteriograph i en slagkohort.

24-timers blodtrykksovervåking: 24-timers blodtrykksovervåking, spesielt nattverdier, er overlegen i å forutsi dødelige og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser og total dødelighet sammenlignet med blodtrykksverdier målt i klinisk sammenheng. GE Healthcare Tonoport VI blodtrykksmansjetten med tilkoblet måleenhet festes av en sykepleier på slagavdelingen, hvoretter pasienten mottar en dagbok for å rapportere aktiviteter og eventuelle symptomer. Enheten kobles fra etter en dag, og resultatene tolkes av en slaglege tilknyttet avdelingen trent i å tolke 24-timers blodtrykksovervåking. Parametere som vurderes inkluderer gjennomsnittlig blodtrykk dag og natt, blodtrykksvariabilitet og tilstedeværelse/fravær av nattlig blodtrykksdipping.

ABI-måling: Perifer arteriell sykdom diagnostiseres og graderes ved bruk av ABI, en indeks mellom blodtrykket i en ankel og armen på samme side. Ankelblodtrykk har tradisjonelt blitt målt med en håndholdt penn-Doppler, men teknikken er tungvint og vanskelig å håndtere for uerfarne brukere. Vi vil bruke Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), en ikke-invasiv automatisk ABI-måler med fire tilkoblede blodtrykksmansjetter til hver ekstremitet. I tillegg til ABI gir volumplethysmografiske data informasjon om pulsbolgens form. Metoden er mindre følsom for variasjoner i kar kompressibilitet enn tradisjonell Doppler, som ikke pålitelig kan måle ABI hos pasienter med diabetes og arteriell mediesklerose for eksempel, og kan derfor brukes som et supplement til ABI hos disse pasientene.

Oppfølging

Studiekohort: Oppfølgingstime på slagavdelingen etter 3 måneder +/- 2 uker og etter 12 måneder +/- 1 måned. Undersøkelser og funn i studien gjennomgås sammen med studiedeltakeren og anbefalte tiltak (livsstilsendringer, medikamenter, oppfølging, behov for henvisninger, etc.) diskuteres.

Sammenligningskohort: Oppfølging på slagavdelingen gjøres i henhold til lokale rutiner etter ca. 3 måneder.

Blod- og urinprøvetaking (kun studiekohort) Ved oppfølgingstimen eller i forbindelse med polikliniske vaskulære undersøkelser vil studiedeltakere levere fasting rutineblodprøver for oppfølging av lipider og leverstatus, samt urinprøver for albumin/kreatinin forholdsanalyse og frossen urin for senere analyse. I tillegg fryses plasmaprøver og hele blodprøver og lagres i en Biobank på -80°C for påfølgende analyse av inflammatoriske og metabolske markører ved bruk av tradisjonelle ELISA-teknikker samt Olink og DNA-analyser på hele blod. Metabolomikkanalyser vil bli utført i både plasma og urin.

Vurdering av funksjonsnedsettelse og kognisjon (kun studiekohort) Ved oppfølgingstimen gjennomgår studiedeltakere en vurdering av restfunksjonsnedsettelse og avhengighet av andres hjelp ved bruk av modifisert Rankin skala (mRS) og vurdering av kognitiv status ved bruk av Montreal Cognitive Assessment (MoCA), begge utført av en lege sertifisert i bruk av disse vurderingsskalaene.

For å vurdere tilstedeværelsen av post-slag depresjon, får deltakerne PHQ-9 depresjonsskalaen før oppfølgingstimene. Resultater på PHQ-9 vil senere bli analysert i forhold til inflammatoriske biomarkører.

Oppfølging via registre Studiekohort: Etter inkludering og oppfølging på slagavdelingen vil studiedeltakere prospektivt følges i nasjonale svenske registre som det nasjonale slagregisteret, Riksstroke, Nasjonalpasientregisteret som inneholder all innlagt pleie i Sverige, Dødsårsaksregisteret som registrerer alle avdøde i Sverige, og Reseptregisteret med data om alle hentede forskrevne medikamenter for å relatere funn fra undersøkelser og laboratorieanalyser i studien til fremtidige kardiovaskulære hendelser, atrieflimmer i forhold til atriepatologi på ekokardiografi, og andre sykdommer og total dødelighet. For å vurdere overholdelse av medikamentforskrivninger vil utdrag fra Reseptregisteret gjøres angående utlevering av medikamenter foreskrevet under akutt slagdebut.

Sammenligningskohort: Siden alle slag- og TIA-pasienter innlagt på Danderyd sjukehus slagavdeling er registrert i det nasjonale slagregisteret Riksstroke, kan sammenligningskohorten følges via Riksstroke, noe som tillater sammenligning av tilbakefall og mRS etter 3 og 12 måneder samt total dødelighet mellom grupper.