Apopleksiaetiologi- og Vaskulær Sygdom i Apopleksi og TIA-studiet - En klinisk undersøgelse, der analyserer virkningerne på kardiovaskulær sundhed og sygdom med en udvidet undersøgelse af tilstande, der forårsager apopleksi og samtidig kardiovaskulær sygdom hos patienter indlagt med akut apopleksi eller TIA (SALSA)

Baggrund

Apopleksi og TIA forårsages af cirkulationsforstyrrelser i cerebrale kar, men de etiologiske mekanismer varierer meget. I den kliniske praksis i Sverige i dag undersøges apopleksi- og TIA-patienter med henblik på at finde den primære årsag til den akutte iskæmiske hændelse, hvorefter forebyggende behandling indledes. Ud over at identificere den foreslåede kausale ætiologi undersøges samtidige subkliniske apopleksiætiologier og risikofaktorer ikke rutinemæssigt, på trods af at tilstedeværelsen af flere cerebrovaskulære ætiologier sandsynligvis udgør en øget risiko for apopleksirecidiv. Desuden anbefaler nationale retningslinjer ikke en fuldstændig etiologisk vurdering eller screening for andre vaskulære sygdomme hos akutte apopleksi- og TIA-patienter, selvom generel vaskulær sygdom udgør en øget risiko for recidiverende vaskulære hændelser. Dette komplicerer skiftet mod individualiseret forebyggende behandling baseret på en risikostratificeringsstrategi.

Formål/Hypoteser

Formålet med SALSA-studiet er at undersøge i en konsekutiv, repræsentativ hospitalspopulation med apopleksi- og TIA-patienter (studiekohorte):

1. Prævalensen af en/flere cerebrovaskulære sygdomsætiologier klassificeret efter kendte klassifikationssystemer såsom TOAST og ASCOD.

   Hypotese: En betydelig andel af apopleksi-/TIA-patienter har to eller flere potentielle subkliniske/kliniske apopleksiætiologier.

2. Tilstedeværelsen af samtidig arteriel stivhed, hypertension og/eller perifer arteriel sygdom, der afspejler makrovaskulær vaskulær sygdom i flere vaskulære områder, og dens sammenhæng med apopleksiætiologi, klinisk sværhedsgrad og radiologisk udstrækning af infarkt/intracerebral blødning.

   Hypotese: Tilstedeværelsen af andre makrovaskulære sygdomme hos apopleksi-/TIA-patienter er højere end tidligere rapporteret og adskiller sig mellem forskellige undergrupper i denne patientpopulation.

3. Prævalensen og niveauerne af inflammatoriske, neuronale og metaboliske biomarkører i blod og urin efter apopleksi/TIA og deres sammenhæng med apopleksisubtype og recidivrisiko.

   Hypotese: Biomarkører, der indikerer en øget risiko for nye vaskulære hændelser, kan bruges til at forudsige risikoen for fremtidige vaskulære hændelser hos apopleksi-/TIA-patienter.

4. Prævalensen af venstre atrie kardiomyopati med ekkokardiografi og defineret i henhold til EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE-konsensusdokumentet i grupper med eller uden samtidig atrieflimren (AF) og i forhold til inflammatoriske biomarkører og fremtidig diagnose af atrieflimren og/eller iskæmisk apopleksi.

   Hypotese: Venstre atrie kardiomyopati er en tilstand forbundet med både AF og risikoen for kardiel emboli og iskæmisk apopleksi/TIA, og underliggende inflammation kan give grobund for atrie remodellering.

5. Forskellen i risiko for fremtidige kardiovaskulære hændelser (CVE) mellem forskellige grupper af apopleksi-/TIA-patienter baseret på underliggende etiologiske forhold og makrovaskulær vaskulær sygdom for at identificere risikogrupper i apopleksibefolkningen.

   Hypotese: Forskellige individuelle og kombinationer af etiologiske forhold og vaskulære sygdomme indebærer forskellige risici for fremtidige CVE.

6. Forskellen i risiko for fremtidige CVE mellem den mere omfattende undersøgte gruppe med individuel tilpasset udvidet farmakologisk behandling (studiekohorte) og patienterne undersøgt og behandlet efter nuværende retningslinjer (sammenligningskohorte).

   Hypotese: Lavere risiko for recidiv eller andre fremtidige CVE er fordelen ved udvidet undersøgelse og behandling.

7. Forskellen i overholdelse af ordinerede lægemidler i den mere omfattende undersøgte og behandlede gruppe sammenlignet med tidligere studier om overholdelse af farmakologisk behandling i patientgrupper med kardi-/cerebrovaskulær sygdom.

   Hypotese: Større overholdelse eksisterer i en gruppe, der har gennemgået en mere omfattende undersøgelse, større forståelse af den kumulative vaskulære risiko og, hvis nødvendigt, udvidet profylaktisk behandling.

8. Forekomst af post-apopleksi-/TIA-depression og sammenhæng med 1) apopleksiætiologi og 2) inflammatoriske biomarkører.

Hypotese: Der er en sammenhæng mellem depression efter apopleksi/TIA og henholdsvis apopleksiætiologi og inflammatoriske biomarkører.

Metode

Kildepopulationen består af patienter >18 år med iskæmisk apopleksi/TIA indlagt på Danderyd Hospitals Apopleksienhed i inklusionsperioden. Pilotstudiet (n=50) blev inkluderet i foråret 2023, og inklusion i hovedstudiet (n=550) startede i efteråret 2023. Med i alt 550 studiedeltagere har vi 80% styrke til at påvise en forskel på 5 procentpoint i recidivraten for kardiovaskulære og cerebrovaskulære udfald efter 5 år med et 5% signifikansniveau og under hensyntagen til 20% tab til opfølgning.

Screenning, samtykke og kohorteallokering: Alle patienter indlagt på Danderyd Hospitals Apopleksienhed screenes for studiet, og hver fjerde patient indlagt på Apopleksienheden spørges konsekutivt. Årsagen til, at vi ikke planlægger at spørge alle patienter, er, at studiet er pragmatisk, og kapacitetsbegrænsninger vedrørende undersøgelsesressourcer, især radiologi og fysiologilaboratorier, skal tages i betragtning.

De resterende tre ud af fire patienter indlagt på Danderyd Hospitals Apopleksienhed i inklusionsperioden allokeres til sammenligningskohorten. Denne kohorte inkluderer også patienter, der ikke kunne træffe en informeret beslutning om samtykke, eller som ikke ønskede at deltage i studiet. Disse patienter kategoriseres dog som screeningspatienter og vil derfor skelnes fra resten af sammenligningskohorten i analyser af Riksstroke-data.

Etiologisk kortlægning Studiekohorte: Studiedeltagere gennemgår en fuldstændig apopleksietiologisk undersøgelse i henhold til protokollen, uanset om den udløsende årsag til den cerebrovaskulære hændelse er identificeret eller ej.

• Computertomografi (CT) af hjernen. Graduering af et potentielt infarkt foretages efter radiologiske scoringsskalaer for infarktudstrækning: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) og Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• CT-angiografi til visualisering af potentiel patologi i de pre- og intracerebrale kar såsom okklusioner, ikke-signifikante og signifikante stenoser og beskrivelse og lokalisering af aterosklerotiske læsioner generelt.
• Carotis duplex (ultralyd) med udvidet makroskopisk analyse af aterosklerotiske plakker i arteria carotis interna, estimering af intima media tykkelse og carotid distensibilitet dvs. arteriel stivhed i arteria carotis communis.
• Indlæggelses-ECG telemetri for alle patienter med iskæmisk apopleksi/TIA uden diagnose af paroksystisk/kronisk atrieflimren (AF).
• Ambulant langtids-ECG-optagelse med enten 1) Thumb-ECG, dvs. AF-screenning i 3 uger, hvor patienten placerer sine tommelfingre på elektroderne på enheden i 30 sekunder om morgenen og aftenen og ved symptomer, eller 2) Holter-ECG, dvs. ambulant kontinuerlig ECG-overvågning, i 24-72 timer for patienter med iskæmisk apopleksi/TIA uden kendt AF.
• Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen hos alle apopleksipatienter (ikke TIA) uanset iskæmisk eller hæmoragisk cerebrovaskulær hændelse. Tegn på mikrovaskulær sygdom f.eks. hvide stofændringer gradueres efter Fazekas-skalaen. Derudover bruges de modificerede Boston-kriterier til at vurdere tilstedeværelsen af cerebral amyloid angiopati (CAA) som en risikofaktor for fremtidig intracerebral blødning. Derudover foretages graduering af infarkt efter radiologiske scoringsskalaer for infarktudstrækning: ASPECTS og PC-ASPECTS.
• Rutinemæssige blodprøver: gentagne glukosemålinger over de første 24 timer, HbA1c, fastende lipidpanel, lever-, elektrolyt- og blodpaneler, APTT (aktiveret partiel tromboplastintid) og PK-INR.
• Hos studiedeltagere <60 år udføres en koagulationsvurdering (Antithrombin, Faktor II DNA, Faktor V DNA, Cardiolipin IgM, Cardiolipin IgG, Protein C) for at identificere patienter med øget trombogenicitet.
• Ekkokardiografi udføres på alle studiedeltagere for at undersøge tilstedeværelsen af kardielle emboliske kilder såsom atrieappendagstrombus, øget spontan kontrast, patent foramen ovale, atrieseptumaneurisme og morfologi med tegn på atriepatologi såsom forstørrede atrier og patologisk flow og/eller bevægelsesmønstre, der indikerer tilstedeværelsen af AF/risiko for trombose. Transøsofageal ekkokardiografi (TEE) udføres hos patienter ≤60 år for optimal diagnostik af patent foramen ovale og atrieseptumaneurisme og til en grundig undersøgelse af afvigelser i venstre atrieappendage. Transtorakal ECG (TTE) udføres på patienter >60 år.

Sammenligningskohorte: Patienter indlagt på Apopleksienheden i inklusionsperioden gennemgår rutinemæssig etiologisk undersøgelse i henhold til nationale og lokale retningslinjer på Danderyd Hospitals Neurologiklinik.

Makrovaskulær sygdomskortlægning (kun studiekohorte) Studiedeltagere undersøges ved opfølgningsbesøget efter 3 måneder for tilstedeværelsen af ekstracerebral makrovaskulær sygdom. Vurderingen består af indirekte måling af arteriel stivhed, 24-timers blodtryksovervågning og automatisk ankel-brakial indeks (ABI)-måling.

Indirekte måling af arteriel stivhed: Arteriel stivhed kvantificeres gennem indirekte estimering af arteriel stivhed ved hjælp af to forskellige måleinstrumenter: Arteriograph (TensioMed) og Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, som er nem at bruge og er valideret i forskellige populationer, måler blodtryk ved hjælp af oscillometri i arteria brachialis. Arterielle stivhedsparametre pulsbolgehastighed, mål for arteriel stivhed, og augmentationsindekset, mål for endotelfunktion og modstand i perifere arterier, leveres.

Med Microlife WatchBP Office Vascular estimeres ankel-brakial pulsbolgehastighed ikke-invasivt ved hjælp af oscillometri via en manchet på overarmen og en på samme sides ankel.

Med to forskellige mål for arteriel stivhed vil vi opnå mere information om karrenes tilstand, men også have mulighed for at validere Microlife mod Arteriograph i en apopleksikohorte.

24-timers blodtryksovervågning: 24-timers blodtryksovervågning, især nattelige værdier, er overlegen til at forudsige dødelige og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser og totaldødelighed sammenlignet med blodtryksværdier målt i klinisk sammenhæng. GE Healthcare Tonoport VI-blodtryksmanchetten med tilknyttet måleenhed sættes på af en sygeplejerske på Apopleksienheden, hvorefter patienten modtager en dagbog til at rapportere deres aktiviteter og eventuelle symptomer. Enheden frakobles efter en dag, og resultaterne fortolkes af en apopleksilæge tilknyttet enheden, der er trænet i fortolkning af 24-timers blodtryksovervågning. Parametre, der evalueres, inkluderer gennemsnitlige blodtryk dag og nat, blodtryksvariabilitet og tilstedeværelsen/fraværet af natteligt blodtryksdipping.

ABI-måling: Perifer arteriel sygdom diagnosticeres og gradueres ved hjælp af ABI, et indeks mellem blodtrykket i den ene ankel og armen på samme side. Ankelblodtryk er traditionelt målt med en håndholdt pen Doppler, men teknikken er besværlig og svær at håndtere for uerfarne brugere. Vi vil bruge Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), en ikke-invasiv automatiseret ABI-måler med fire tilsluttede blodtryksmanchetter til hver ekstremitet. Ud over ABI giver volumenplethysmografiske data information om pulsbolgens form. Metoden er mindre følsom over for variationer i karrens kompressibilitet end traditionel Doppler, som ikke pålideligt kan måle ABI hos patienter med diabetes og arteriel mediesklerose f.eks., og kan derfor bruges som et supplement til ABI hos disse patienter.

Opfølgning

Studiekohorte: Opfølgningsbesøg på Apopleksienheden efter 3 måneder +/- 2 uger og efter 12 måneder +/- 1 måned. Undersøgelser og fund i studiet gennemgås sammen med studiedeltageren, og anbefalede handlinger (livsstilsændringer, medicin, opfølgning, behov for henvisninger osv.) diskuteres.

Sammenligningskohorte: Opfølgning på Apopleksienheden foretages efter lokale rutiner efter ca. 3 måneder.

Blod- og urinprøvetagning (kun studiekohorte) Ved opfølgningsbesøget eller i forbindelse med de ambulante vaskulære undersøgelser vil studiedeltagere afgive fastende rutinemæssige blodprøver til opfølgning af lipider og leverstatus samt urinprøver til albumin/kreatininforholdsanalyse og frossen urin til senere analyse. Derudover fryses plasmaprøver og fuldblodsprøver ned og opbevares i en Biobank ved -80°C til efterfølgende analyse af inflammatoriske og metaboliske markører ved hjælp af traditionelle ELISA-teknikker samt Olink- og DNA-analyser på fuldblod. Metabolomics-analyser vil blive udført i både plasma og urin.

Vurdering af funktionel nedsættelse og kognition (kun studiekohorte) Ved opfølgningsbesøget gennemgår studiedeltagere en vurdering af resterende handicap og afhængighed af andres assistance ved hjælp af den modificerede Rankin-skala (mRS) og vurdering af kognitiv status ved hjælp af Montreal Cognitive Assessment (MoCA), begge udført af en læge certificeret i brugen af disse vurderingsskalaer.

For at vurdere tilstedeværelsen af post-apopleksidepression gives deltagerne PHQ-9-depressionsskalaen før opfølgningsbesøgene. Resultater på PHQ-9 vil senere blive analyseret i forhold til inflammatoriske biomarkører.

Opfølgning via registre Studiekohorte: Efter inklusion og opfølgning på Apopleksienheden vil studiedeltagere følges prospektivt i nationale svenske registre såsom det nationale apopleksiregister, Riksstroke, National Patient Register indeholdende al indlæggelsesbehandling i Sverige, Dødsårsagsregisteret registrerende alle afdøde i Sverige og Receptregisteret med data om alle udleverede ordinerede lægemidler for at relatere fund fra undersøgelser og laboratorieanalyser i studiet til fremtidige kardiovaskulære hændelser, atrieflimren i forhold til atriepatologi på ekkokardiografi og andre morbiditeter og totaldødelighed. For at vurdere overholdelse af medicinordinationer vil der foretages udtræk fra Receptregisteret vedrørende udlevering af lægemidler ordineret under den akutte apopleksibegivenhed.

Sammenligningskohorte: Da alle apopleksi- og TIA-patienter indlagt på Danderyd Hospitals Apopleksienhed er registreret i det nationale apopleksiregister Riksstroke, kan sammenligningskohorten følges via Riksstroke, hvilket muliggør sammenligning af recidiv og mRS efter 3 og 12 måneder samt totaldødelighed mellem grupperne.