Die Studie zur Schlaganfall-Ätiologie und Gefäßerkrankungen bei Schlaganfall und TIA - Eine klinische Studie zur Analyse der Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Gesundheit und Krankheit mit einer erweiterten Untersuchung von Erkrankungen, die Schlaganfälle verursachen, und begleitenden kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten, die mit akutem Schlaganfall oder TIA aufgenommen wurden (SALSA)

Hintergrund

Schlaganfall und TIA werden durch Durchblutungsstörungen im zerebralen Gefäßsystem verursacht, doch die ätiologischen Mechanismen variieren stark. In der heutigen klinischen Praxis in Schweden werden Schlaganfall- und TIA-Patienten mit dem Ziel untersucht, die primäre Ursache des akuten ischämischen Ereignisses zu finden, woraufhin eine präventive Behandlung eingeleitet wird. Über die Identifizierung der vorgeschlagenen ursächlichen Ätiologie hinaus werden begleitende subklinische Schlaganfall-Ätiologien und Risikofaktoren nicht routinemäßig untersucht, obwohl das Vorhandensein multipler zerebrovaskulärer Ätiologien wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko für Schlaganfallrezidive darstellt. Darüber hinaus empfehlen nationale Leitlinien keine vollständige ätiologische Beurteilung oder ein Screening auf andere Gefäßerkrankungen bei akuten Schlaganfall- und TIA-Patienten, obwohl eine allgemeine Gefäßerkrankung ein erhöhtes Risiko für rezidivierende vaskuläre Ereignisse darstellt. Dies erschwert den Übergang zu einer individualisierten präventiven Behandlung basierend auf einer Risikostratifizierungsstrategie.

Ziele/Hypothesen

Ziel der SALSA-Studie ist es, in einer konsekutiven, repräsentativen Krankenhauspopulation mit Schlaganfall- und TIA-Patienten (Studienkohorte) zu untersuchen:

1. Die Prävalenz einer/mehrerer zerebrovaskulärer Erkrankungs-Ätiologien, klassifiziert nach bekannten Klassifikationssystemen wie TOAST und ASCOD.

   Hypothese: Ein signifikanter Anteil der Schlaganfall-/TIA-Patienten hat zwei oder mehr potenzielle subklinische/klinische Schlaganfall-Ätiologien.

2. Das Vorhandensein begleitender arterieller Steifheit, Hypertonie und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit, die eine makrovaskuläre Gefäßerkrankung in multiplen vaskulären Territorien widerspiegeln, und deren Assoziation mit der Schlaganfall-Ätiologie, der klinischen Schwere und dem radiologischen Ausmaß des Infarkts/intrazerebralen Hämatoms.

   Hypothese: Das Vorhandensein anderer makrovaskulärer Erkrankungen bei Schlaganfall-/TIA-Patienten ist höher als bisher berichtet und unterscheidet sich zwischen verschiedenen Subgruppen innerhalb dieser Patientengruppe.

3. Die Prävalenz und Spiegel von inflammatorischen, neuronalen und metabolischen Biomarkern im Blut und Urin nach einem Schlaganfall/TIA und deren Assoziation zum Schlaganfallsubtyp und dem Rezidivrisiko.

   Hypothese: Biomarker, die auf ein erhöhtes Risiko neuer vaskulärer Ereignisse hinweisen, können zur Vorhersage des Risikos zukünftiger vaskulärer Ereignisse bei Schlaganfall-/TIA-Patienten verwendet werden.

4. Die Prävalenz der linksatrialen Kardiomyopathie mittels Echokardiographie und definiert gemäß dem EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE-Konsensusdokument in Gruppen mit oder ohne begleitendem Vorhofflimmern (AF) und in Bezug auf inflammatorische Biomarker und zukünftige Diagnose von Vorhofflimmern und/oder ischämischem Schlaganfall.

   Hypothese: Die linksatriale Kardiomyopathie ist ein Zustand, der sowohl mit AF als auch mit dem Risiko kardialer Embolie und ischämischem Schlaganfall/TIA assoziiert ist, und eine zugrunde liegende Entzündung kann einen Nährboden für atriales Remodeling bieten.

5. Der Unterschied im Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse (CVE) zwischen verschiedenen Gruppen von Schlaganfall-/TIA-Patienten basierend auf zugrunde liegenden ätiologischen Bedingungen und makrovaskulärer Gefäßerkrankung, um Risikogruppen innerhalb der Schlaganfallpopulation zu identifizieren.

   Hypothese: Unterschiedliche individuelle und Kombinationen von ätiologischen Bedingungen und Gefäßerkrankungen implizieren unterschiedliche Risiken für zukünftige CVE.

6. Der Unterschied im Risiko zukünftiger CVE zwischen der umfassender untersuchten Gruppe mit individuell angepasster erweiterter pharmakologischer Behandlung (Studienkohorte) und den Patienten, die nach aktuellen Leitlinien untersucht und behandelt wurden (Vergleichskohorte).

   Hypothese: Ein geringeres Rezidivrisiko oder andere zukünftige CVE ist der Vorteil einer erweiterten Untersuchung und Behandlung.

7. Der Unterschied in der Adhärenz zu verschriebenen Medikamenten in der umfassender untersuchten und behandelten Gruppe im Vergleich zu früheren Studien zur Adhärenz bei pharmakologischer Behandlung in Patientengruppen mit kardio-/zerebrovaskulärer Erkrankung.

   Hypothese: Eine größere Adhärenz besteht in einer Gruppe, die eine umfassendere Untersuchung durchlaufen hat, ein größeres Verständnis des kumulativen vaskulären Risikos und, falls erforderlich, eine erweiterte prophylaktische Behandlung erhalten hat.

8. Vorhandensein von Post-Schlaganfall-/TIA-Depression und Assoziation mit 1) Schlaganfall-Ätiologie und 2) inflammatorischen Biomarkern.

Hypothese: Es gibt eine Assoziation zwischen Depression nach Schlaganfall/TIA und Schlaganfall-Ätiologie bzw. inflammatorischen Biomarkern.

Methode

Die Quellpopulation besteht aus Patienten >18 Jahren mit ischämischem Schlaganfall/TIA, die während der Einschlussperiode in der Schlaganfallstation des Danderyd-Krankenhauses aufgenommen wurden. Die Pilotstudie (n=50) wurde im Frühjahr 2023 eingeschlossen, und der Einschluss in die Hauptstudie (n=550) begann im Herbst 2023. Mit insgesamt 550 Studienteilnehmern haben wir eine Teststärke von 80%, um einen Unterschied von 5 Prozentpunkten in der Rezidivrate kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Endpunkte nach 5 Jahren bei einem Signifikanzniveau von 5% und unter Berücksichtigung von 20% Verlusten im Follow-up zu detektieren.

Screenen, Einwilligung und Kohortenzuteilung: Alle Patienten, die in der Schlaganfallstation des Danderyd-Krankenhauses aufgenommen werden, werden für die Studie gescreent, und jeder vierte Patient, der in die Schlaganfallstation aufgenommen wird, wird konsekutiv gefragt. Der Grund, warum wir nicht planen, alle Patienten zu fragen, ist, dass die Studie pragmatisch ist und Kapazitätsbeschränkungen bezüglich Untersuchungsressourcen, insbesondere Radiologie und Physiologielabore, berücksichtigt werden müssen.

Die verbleibenden drei von vier Patienten, die während der Einschlussperiode in der Schlaganfallstation des Danderyd-Krankenhauses aufgenommen werden, werden der Vergleichskohorte zugeteilt. Diese Kohorte umfasst auch Patienten, die keine informierte Entscheidung über die Einwilligung treffen konnten oder die nicht an der Studie teilnehmen wollten. Diese Patienten werden jedoch als Screening-Patienten kategorisiert und werden daher in Analysen der Riksstroke-Daten vom Rest der Vergleichskohorte unterschieden.

Ätiologische Abklärung Studienkohorte: Studienteilnehmer durchlaufen eine vollständige Schlaganfall-ätiologische Untersuchung gemäß Protokoll, unabhängig davon, ob die auslösende Ursache des zerebrovaskulären Ereignisses identifiziert wurde oder nicht.

• Computertomographie (CT) des Gehirns. Die Graduierung eines potenziellen Infarkts erfolgt gemäß radiologischen Scoring-Skalen für die Infarktausdehnung: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) und Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• CT-Angiographie zur Visualisierung potenzieller Pathologien in den prä- und intrazerebralen Gefäßen wie Okklusionen, nicht-signifikanten und signifikanten Stenosen sowie Beschreibung und Lokalisation atherosklerotischer Läsionen im Allgemeinen.
• Karotis-Duplex (Ultraschall) mit erweiterter makroskopischer Analyse atherosklerotischer Plaques in der Arteria carotis interna, Schätzung der Intima-Media-Dicke und der Karotis-Distensibilität, d.h. arterielle Steifheit in der Arteria carotis communis.
• Stationäre EKG-Telemetrie für alle Patienten mit ischämischem Schlaganfall/TIA ohne Diagnose von paroxysmalem/chronischem Vorhofflimmern (AF).
• Ambulante Langzeit-EKG-Aufzeichnung entweder mit 1) Thumb-EKG, d.h. AF-Screening für 3 Wochen, wobei der Patient morgens und abends sowie bei Symptomen seine/ihre Daumen für 30 Sekunden auf die Elektroden des Geräts legt, oder 2) Holter-EKG, d.h. ambulante kontinuierliche EKG-Überwachung, für 24-72 Stunden für Patienten mit ischämischem Schlaganfall/TIA ohne bekanntes AF.
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns bei allen Schlaganfallpatienten (nicht TIA), unabhängig von ischämischem oder hämorrhagischem zerebrovaskulärem Ereignis. Zeichen einer mikrovaskulären Erkrankung, z.B. White-Matter-Veränderungen, werden gemäß der Fazekas-Skala graduiert. Zusätzlich werden die modifizierten Boston-Kriterien verwendet, um das Vorhandensein einer zerebralen Amyloidangiopathie (CAA) als Risikofaktor für zukünftige intrazerebrale Blutungen zu beurteilen. Darüber hinaus erfolgt die Graduierung des Infarkts gemäß radiologischen Scoring-Skalen für die Infarktausdehnung: ASPECTS und PC-ASPECTS.
• Routine-Blutuntersuchungen: wiederholte Glukosemessungen über die ersten 24 Stunden, HbA1c, Nüchtern-Lipidpanel, Leber-, Elektrolyt- und Blutpanels, APTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) und PK-INR.
• Bei Studienteilnehmern <60 Jahren wird eine Gerinnungsbeurteilung (Antithrombin, Faktor II DNA, Faktor V DNA, Cardiolipin IgM, Cardiolipin IgG, Protein C) durchgeführt, um Patienten mit erhöhter Thrombogenität zu identifizieren.
• Echokardiographie wird bei allen Studienteilnehmern durchgeführt, um das Vorhandensein kardialer embolischer Quellen wie Vorhofohrthrombus, erhöhter spontaner Kontrast, offenes Foramen ovale, Vorhofseptumaneurysma und Morphologie mit Zeichen atrialer Pathologie wie vergrößerte Vorhöfe und pathologische Fluss- und/oder Bewegungsmuster, die auf das Vorhandensein von AF/Thromboserisiko hinweisen, zu untersuchen. Transösophageale Echokardiographie (TEE) wird bei Patienten ≤60 Jahren zur optimalen Diagnose von offenem Foramen ovale und Vorhofseptumaneurysma und für eine gründliche Untersuchung von Abweichungen im linken Vorhofohr durchgeführt. Transthorakales EKG (TTE) wird bei Patienten >60 Jahren durchgeführt.

Vergleichskohorte: Patienten, die während der Einschlussperiode in die Schlaganfallstation aufgenommen werden, durchlaufen eine routinemäßige ätiologische Untersuchung gemäß nationalen und lokalen Leitlinien an der Neurologischen Klinik des Danderyd-Krankenhauses.

Makrovaskuläre Erkrankungsabklärung (nur Studienkohorte) Studienteilnehmer werden beim Follow-up-Besuch nach 3 Monaten auf das Vorhandensein extrazerebraler makrovaskulärer Erkrankungen untersucht. Die Beurteilung besteht aus indirekter Messung der arteriellen Steifheit, 24-Stunden-Blutdruckmonitoring und automatischer Knöchel-Arm-Index (ABI)-Messung.

Indirekte Messung der arteriellen Steifheit: Arterielle Steifheit wird durch indirekte Schätzung der arteriellen Steifheit mit zwei verschiedenen Messinstrumenten quantifiziert: Arteriograph (TensioMed) und Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, das einfach zu bedienen ist und in verschiedenen Populationen validiert wurde, misst den Blutdruck mittels Oszillometrie in der Arteria brachialis. Die arteriellen Steifheitsparameter Pulswellengeschwindigkeit, Maß der arteriellen Steifheit, und der Augmentationsindex, Maß der Endothelfunktion und des Widerstands in peripheren Arterien, werden bereitgestellt.

Mit Microlife WatchBP Office Vascular wird die Knöchel-Arm-Pulswellengeschwindigkeit nicht-invasiv mittels Oszillometrie über eine Manschette am Oberarm und eine am Knöchel derselben Seite geschätzt.

Mit zwei verschiedenen Messungen der arteriellen Steifheit erhalten wir mehr Informationen über den Zustand der Gefäße, haben aber auch die Möglichkeit, Microlife gegen Arteriograph in einer Schlaganfallkohorte zu validieren.

24-Stunden-Blutdruckmonitoring: 24-Stunden-Blutdruckmonitoring, insbesondere nächtliche Werte, ist der Vorhersage tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse und der Gesamtmortalität im Vergleich zu Blutdruckwerten, die im klinischen Kontext gemessen wurden, überlegen. Die GE Healthcare Tonoport VI Blutdruckmanschette mit angeschlossenem Messgerät wird von einer Krankenschwester auf der Schlaganfallstation angelegt, woraufhin der Patient ein Tagebuch erhält, um seine Aktivitäten und eventuelle Symptome zu berichten. Das Gerät wird nach einem Tag abgenommen, und die Ergebnisse werden von einem mit der Einheit verbundenen Schlaganfallarzt, der im Interpretieren von 24-Stunden-Blutdruckmonitoring geschult ist, interpretiert. Evaluierte Parameter umfassen mittlere Blutdrucke tagsüber und nachts, Blutdruckvariabilität und das Vorhandensein/Fehlen nächtlichen Blutdruckabfalls.

ABI-Messung: Periphere arterielle Verschlusskrankheit wird diagnostiziert und graduiert mittels ABI, einem Index zwischen dem Blutdruck in einem Knöchel und dem Arm derselben Seite. Knöchelblutdruck wurde traditionell mit einem handgehaltenen Pen-Doppler gemessen, aber die Technik ist umständlich und für unerfahrene Benutzer schwierig zu handhaben. Wir werden Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife) verwenden, einen nicht-invasiven automatisierten ABI-Messer mit vier verbundenen Blutdruckmanschetten für jede Extremität. Zusätzlich zu ABI liefern volumetrische plethysmographische Daten Informationen über die Form der Pulswelle. Die Methode ist weniger empfindlich gegenüber Variationen in der Gefäßkompressibilität als traditioneller Doppler, der beispielsweise ABI bei Patienten mit Diabetes und arterieller Mediensklerose nicht zuverlässig messen kann, und kann daher als Ergänzung zu ABI bei diesen Patienten verwendet werden.

Follow-up

Studienkohorte: Follow-up-Besuch in der Schlaganfallstation nach 3 Monaten +/- 2 Wochen und nach 12 Monaten +/- 1 Monat. Untersuchungen und Befunde in der Studie werden gemeinsam mit dem Studienteilnehmer besprochen und empfohlene Maßnahmen (Lebensstiländerungen, Medikamente, Follow-up, Überweisungsbedarf usw.) diskutiert.

Vergleichskohorte: Follow-up in der Schlaganfallstation erfolgt gemäß lokalen Routinen nach etwa 3 Monaten.

Blut- und Urinproben (nur Studienkohorte) Beim Follow-up-Besuch oder im Zusammenhang mit den ambulanten Gefäßuntersuchungen werden Studienteilnehmer nüchterne Routine-Blutuntersuchungen zur Verlaufskontrolle von Lipiden und Leberstatus sowie Urinproben für Albumin/Kreatinin-Verhältnisanalyse und eingefrorenen Urin für spätere Analysen abgeben. Zusätzlich werden Plasma- und Vollblutproben eingefroren und in einer Biobank bei -80°C für anschließende Analysen von inflammatorischen und metabolischen Markern unter Verwendung traditioneller ELISA-Techniken sowie Olink- und DNA-Analysen an Vollblut gelagert. Metabolomik-Analysen werden sowohl in Plasma als auch Urin durchgeführt.

Beurteilung von funktioneller Beeinträchtigung und Kognition (nur Studienkohorte) Beim Follow-up-Besuch durchlaufen Studienteilnehmer eine Beurteilung der Restbehinderung und Abhängigkeit von fremder Hilfe mittels der modifizierten Rankin-Skala (mRS) und Beurteilung des kognitiven Status mittels des Montreal Cognitive Assessment (MoCA), beide durchgeführt von einem Arzt, der in der Verwendung dieser Bewertungsskalen zertifiziert ist.

Um das Vorhandensein von Post-Schlaganfall-Depression zu beurteilen, erhalten Teilnehmer vor den Follow-up-Besuchen die PHQ-9-Depressionsskala. Ergebnisse des PHQ-9 werden später in Bezug auf inflammatorische Biomarker analysiert.

Follow-up über Register Studienkohorte: Nach Einschluss und Follow-up in der Schlaganfallstation werden Studienteilnehmer prospektiv in nationalen schwedischen Registern wie dem nationalen Schlaganfallregister Riksstroke, dem Nationalen Patientregister, das alle stationären Behandlungen in Schweden enthält, dem Todesursachenregister, das alle Verstorbenen in Schweden registriert, und dem Verschreibungsregister mit Daten zu allen abgeholten verschriebenen Medikamenten, verfolgt, um Befunde aus Untersuchungen und Laboranalysen in der Studie mit zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen, Vorhofflimmern in Bezug auf atriale Pathologie in der Echokardiographie, und anderen Morbiditäten und Gesamtmortalität in Beziehung zu setzen. Um die Compliance mit Medikamentenverschreibungen zu beurteilen, werden Auszüge aus dem Verschreibungsregister bezüglich der Abholung von Medikamenten, die während des akuten Schlaganfallbeginns verschrieben wurden, erstellt.

Vergleichskohorte: Da alle Schlaganfall- und TIA-Patienten, die in der Schlaganfallstation des Danderyd-Krankenhauses aufgenommen werden, im nationalen Schlaganfallregister Riksstroke registriert sind, kann die Vergleichskohorte über Riksstroke verfolgt werden, was einen Vergleich von Rezidiv und mRS nach 3 und 12 Monaten sowie der Gesamtmortalität zwischen den Gruppen ermöglicht.