Studie etiologie mozkové mrtvice a vaskulárního onemocnění u mrtvice a TIA - klinická studie analyzující účinky na kardiovaskulární zdraví a onemocnění s rozšířeným vyšetřením stavů způsobujících mozkovou mrtvici a doprovodné kardiovaskulární onemocnění u pacientů přijatých s akutní mozkovou mrtvicí nebo TIA (SALSA)

Pozadí

Cévní mozková příhoda a TIA jsou způsobeny poruchami krevního oběhu v mozkových cévách, ale etiologické mechanismy se značně liší. V současné klinické praxi ve Švédsku jsou pacienti s cévní mozkovou příhodou a TIA vyšetřováni s cílem nalézt primární příčinu akutní ischemické příhody, načež je zahájena preventivní léčba. Kromě identifikace navrhované kauzální etiologie nejsou současné subklinické etiologie cévní mozkové příhody a rizikové faktory rutinně vyšetřovány, přestože přítomnost více cerebrovaskulárních etiologií pravděpodobně představuje zvýšené riziko recidivy cévní mozkové příhody. Navíc národní doporučení nedoporučují úplné etiologické vyšetření nebo screening na jiná vaskulární onemocnění u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou a TIA, i když obecné vaskulární onemocnění představuje zvýšené riziko recidivujících vaskulárních příhod. To komplikuje přechod k individualizované preventivní léčbě založené na strategii stratifikace rizika.

Cíle/Hypotézy

Cílem studie SALSA je vyšetřit v souvislé, reprezentativní nemocniční populaci pacientů s cévní mozkovou příhodou a TIA (studijní kohorta):

1. Prevalenci jedné/více etiologií cerebrovaskulárního onemocnění klasifikovaných podle známých klasifikačních systémů, jako jsou TOAST a ASCOD.

   Hypotéza: Významný podíl pacientů s cévní mozkovou příhodou/TIA má dvě nebo více potenciálních subklinických/klinických etiologií cévní mozkové příhody.

2. Přítomnost současné arteriální rigidity, hypertenze a/nebo periferního arteriálního onemocnění, odrážející makrovaskulární onemocnění v několika vaskulárních oblastech, a její souvislost s etiologií cévní mozkové příhody, klinickou závažností a radiologickým rozsahem infarktu/intracerebrálního krvácení.

   Hypotéza: Přítomnost jiných makrovaskulárních onemocnění u pacientů s cévní mozkovou příhodou/TIA je vyšší, než bylo dříve hlášeno, a liší se mezi různými podskupinami v této pacientské populaci.

3. Prevalenci a hladiny zánětlivých, neuronálních a metabolických biomarkerů v krvi a moči po cévní mozkové příhodě/TIA a jejich souvislost s podtypem cévní mozkové příhody a rizikem recidivy.

   Hypotéza: Biomarkery naznačující zvýšené riziko nových vaskulárních příhod lze použít k predikci rizika budoucích vaskulárních příhod u pacientů s cévní mozkovou příhodou/TIA.

4. Prevalenci kardiomyopatie levé síně pomocí echokardiografie a definované podle konsenzuálního dokumentu EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE ve skupinách s nebo bez současné fibrilace síní (AF) a ve vztahu k zánětlivým biomarkerům a budoucí diagnóze fibrilace síní a/nebo ischemické cévní mozkové příhody.

   Hypotéza: Kardiomyopatie levé síně je stav spojený jak s AF, tak s rizikem kardiální embolie a ischemické cévní mozkové příhody/TIA, a základní zánět může vytvořit živnou půdu pro remodelaci síní.

5. Rozdíl v riziku budoucích kardiovaskulárních příhod (CVE) mezi různými skupinami pacientů s cévní mozkovou příhodou/TIA na základě základních etiologických stavů a makrovaskulárního onemocnění k identifikaci rizikových skupin v populaci s cévní mozkovou příhodou.

   Hypotéza: Různé individuální a kombinace etiologických stavů a vaskulárních onemocnění znamenají různá rizika pro budoucí CVE.

6. Rozdíl v riziku budoucích CVE mezi podrobněji vyšetřovanou skupinou s individuálně přizpůsobenou rozšířenou farmakologickou léčbou (studijní kohorta) a pacienty vyšetřovanými a léčenými podle současných doporučení (kontrolní kohorta).

   Hypotéza: Nižší riziko recidivy nebo jiných budoucích CVE je přínosem rozšířeného vyšetření a léčby.

7. Rozdíl v adherenci k předepsaným lékům ve více podrobně vyšetřované a léčené skupině ve srovnání s předchozími studiemi o adherenci k farmakologické léčbě u skupin pacientů s kardio-/cerebrovaskulárním onemocněním.

   Hypotéza: Větší adherence existuje ve skupině, která podstoupila rozsáhlejší vyšetření, má větší pochopení kumulativního vaskulárního rizika a v případě potřeby rozšířenou profylaktickou léčbu.

8. Přítomnost deprese po cévní mozkové příhodě/TIA a souvislost s 1) etiologií cévní mozkové příhody a 2) zánětlivými biomarkery.

Hypotéza: Existuje souvislost mezi depresí po cévní mozkové příhodě/TIA a etiologií cévní mozkové příhody a zánětlivými biomarkery.

Metoda

Zdrojovou populaci tvoří pacienti >18 let s ischemickou cévní mozkovou příhodou/TIA přijatí na cévní oddělení nemocnice Danderyd během inkluzního období. Pilotní studie (n=50) byla zařazena na jaře 2023 a zařazování do hlavní studie (n=550) začalo na podzim 2023. S celkem 550 studijními účastníky máme 80% sílu k detekci rozdílu 5 procentních bodů v míře recidivy kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních výsledků po 5 letech s hladinou významnosti 5 % a s ohledem na 20% ztrátu ve sledování.

Skrínink, souhlas a přidělení do kohorty: Všichni pacienti přijatí na cévní oddělení nemocnice Danderyd jsou skrínováni pro studii a každý čtvrtý pacient přijatý na cévní oddělení je postupně dotazován. Důvod, proč neplánujeme ptát se všech pacientů, je ten, že studie je pragmatická a je třeba zvážit kapacitní omezení týkající se vyšetřovacích zdrojů, zejména radiologických a fyziologických laboratoří.

Zbývající tři ze čtyř pacientů přijatých na cévní oddělení nemocnice Danderyd během inkluzního období jsou přiděleni do kontrolní kohorty. Tato kohorta také zahrnuje pacienty, kteří nemohli učinit informované rozhodnutí o souhlasu nebo kteří si nepřáli účastnit se studie. Tito pacienti jsou však kategorizováni jako skríningoví pacienti a budou proto odlišeni od zbytku kontrolní kohorty v analýzách dat Riksstroke.

Etiologické mapování Studijní kohorta: Studijní účastníci podstupují kompletní etiologické vyšetření cévní mozkové příhody podle protokolu, bez ohledu na to, zda byla identifikována spouštěcí příčina cerebrovaskulární příhody nebo ne.

• Počítačová tomografie (CT) mozku. Stupeň potenciálního infarktu je proveden podle radiologických hodnotících škál pro rozsah infarktu: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) a Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• CT angiografie pro vizualizaci potenciální patologie v před- a nitromozkových cévách, jako jsou okluze, nevýznamné a významné stenózy, a popis a lokalizace aterosklerotických lézí obecně.
• Karotidní duplex (ultrazvuk) s rozšířenou makroskopickou analýzou aterosklerotických plaků ve vnitřní karotidě, odhadem tloušťky intimy medií a karotidní distenzibilitou, tj. arteriální rigiditou ve společné karotidě.
• Lůžková EKG telemetrie pro všechny pacienty s ischemickou cévní mozkovou příhodou/TIA bez diagnózy paroxyzmální/chronické fibrilace síní (AF).
• Ambulantní dlouhodobé EKG záznamy s buď 1) Thumb-EKG, tj. screening AF po dobu 3 týdnů, kdy pacient umístí své palce na elektrody zařízení na 30 sekund ráno a večer a při příznacích, nebo 2) Holter EKG, tj. ambulantní kontinuální monitorování EKG, po dobu 24-72 hodin pro pacienty s ischemickou cévní mozkovou příhodou/TIA bez známé AF.
• Magnetická rezonance (MRI) mozku u všech pacientů s cévní mozkovou příhodou (ne TIA) bez ohledu na ischemickou nebo hemoragickou cerebrovaskulární příhodu. Známky mikrovaskulárního onemocnění, např. změny bílé hmoty, jsou hodnoceny podle Fazekasovy škály. Kromě toho jsou použita modifikovaná Bostonská kritéria k posouzení přítomnosti cerebrální amyloidní angiopatie (CAA) jako rizikového faktoru pro budoucí intracerebrální krvácení. Kromě toho je hodnocení infarktu provedeno podle radiologických hodnotících škál pro rozsah infarktu: ASPECTS a PC-ASPECTS.
• Rutinní krevní testy: opakovaná měření glukózy během prvních 24 hodin, HbA1c, lipidový profil nalačno, jaterní, elektrolytové a krevní panely, APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas) a PK-INR.
• U studijních účastníků <60 let je provedeno vyšetření koagulace (antitrombin, faktor II DNA, faktor V DNA, kardiolipin IgM, kardiolipin IgG, protein C) k identifikaci pacientů se zvýšenou trombogenicitou.
• Echokardiografie je provedena u všech studijních účastníků k vyšetření přítomnosti kardiálních embolických zdrojů, jako je trombus v síňovém přívěsku, zvýšený spontánní kontrast, otevřené foramen ovale, aneuryzma síňového septa a morfologie se známkami síňové patologie, jako jsou zvětšené síně a patologický průtok a/nebo pohybové vzory naznačující přítomnost AF/riziko trombózy. Transesofageální echokardiografie (TEE) je provedena u pacientů ≤60 let pro optimální diagnózu otevřeného foramen ovale a aneuryzmatu síňového septa a pro důkladné vyšetření odchylek v levém síňovém přívěsku. Transtorakální EKG (TTE) je provedeno u pacientů >60 let.

Kontrolní kohorta: Pacienti přijatí na cévní oddělení během inkluzního období podstupují rutinní etiologické vyšetření podle národních a místních doporučení na neurologické klinice nemocnice Danderyd.

Mapování makrovaskulárního onemocnění (pouze studijní kohorta) Studijní účastníci jsou vyšetřeni na kontrolní návštěvě po 3 měsících na přítomnost mimocerebrálního makrovaskulárního onemocnění. Vyšetření se skládá z nepřímého měření arteriální rigidity, 24hodinového monitorování krevního tlaku a automatického měření kotníko-pažního indexu (ABI).

Nepřímé měření arteriální rigidity: Arteriální rigidita bude kvantifikována pomocí nepřímého odhadu arteriální rigidity pomocí dvou různých měřicích přístrojů: Arteriograph (TensioMed) a Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, který je snadno použitelný a byl validován v různých populacích, měří krevní tlak pomocí oscilometrie v brachiální tepně. Parametry arteriální rigidity rychlost pulzní vlny, měřítko arteriální rigidity, a index augmentace, měřítko endoteliální funkce a rezistence v periferních tepnách jsou poskytovány.

S Microlife WatchBP Office Vascular je kotníko-pažní rychlost pulzní vlny odhadnuta neinvazivně pomocí oscilometrie prostřednictvím manžety na paži a jedné na kotníku stejné strany.

S dvěma různými měřeními arteriální rigidity získáme více informací o stavu cév, ale také budeme mít příležitost validovat Microlife proti Arteriographu v kohortě s cévní mozkovou příhodou.

24hodinové monitorování krevního tlaku: 24hodinové monitorování krevního tlaku, zejména noční hodnoty, je lepší v predikci fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod a úmrtí ze všech příčin ve srovnání s hodnotami krevního tlaku měřenými v klinickém kontextu. Manžeta pro měření krevního tlaku GE Healthcare Tonoport VI s připevněným měřicím zařízením je připojena sestrou na cévním oddělení, načež pacient obdrží deník k zaznamenání svých aktivit a případných příznaků. Zařízení je odpojeno po jednom dni a výsledky interpretuje cévní lékař přidružený k oddělení, který je vyškolen v interpretaci 24hodinového monitorování krevního tlaku. Hodnocené parametry zahrnují průměrné krevní tlaky ve dne a v noci, variabilitu krevního tlaku a přítomnost/nepřítomnost nočního poklesu krevního tlaku.

Měření ABI: Periferní arteriální onemocnění je diagnostikováno a hodnoceno pomocí ABI, indexu mezi krevním tlakem v jednom kotníku a paží na stejné straně. Kotníkový krevní tlak byl tradičně měřen ručním per Dopplerem, ale technika je zdlouhavá a obtížně zvládnutelná pro nezkušené uživatele. Použijeme Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), neinvazivní automatický měřič ABI se čtyřmi připojenými manžetami pro měření krevního tlaku na každé končetině. Kromě ABI poskytují objemová pletyzmografická data informace o tvaru pulzní vlny. Metoda je méně citlivá na variace v kompresibilitě cév než tradiční Doppler, který nemůže spolehlivě měřit ABI u pacientů s diabetem a arteriální mediální sklerózou, a může být proto použita jako doplněk k ABI u těchto pacientů.

Sledování

Studijní kohorta: Kontrolní návštěva na cévním oddělení po 3 měsících +/- 2 týdny a po 12 měsících +/- 1 měsíc. Vyšetření a nálezy ve studii jsou přezkoumány spolu se studijním účastníkem a doporučená opatření (změny životního stylu, léky, sledování, potřeba doporučení atd.) jsou diskutovány.

Kontrolní kohorta: Sledování na cévním oddělení je prováděno podle místních rutin po přibližně 3 měsících.

Odběr krve a moči (pouze studijní kohorta) Při kontrolní návštěvě nebo v souvislosti s ambulantními vaskulárními vyšetřeními předloží studijní účastníci krevní testy nalačno pro sledování lipidů a jaterního stavu, stejně jako vzorky moči pro analýzu poměru albumin/kreatinin a zmrazenou moč pro pozdější analýzu. Kromě toho jsou plazma a plná krev zmrazeny a uloženy v Biobance při -80°C pro následnou analýzu zánětlivých a metabolických markerů pomocí tradičních ELISA technik, stejně jako Olink a DNA analýzy na plné krvi. Metabolomické analýzy budou provedeny jak v plazmě, tak v moči.

Hodnocení funkčního postižení a kognice (pouze studijní kohorta) Při kontrolní návštěvě podstupují studijní účastníci hodnocení reziduálního postižení a závislosti na pomoci druhých pomocí modifikované Rankinovy škály (mRS) a hodnocení kognitivního stavu pomocí Montreal Cognitive Assessment (MoCA), obojí provedené lékařem certifikovaným v používání těchto hodnotících škál.

K posouzení přítomnosti deprese po cévní mozkové příhodě jsou účastníkům před kontrolními návštěvami podány škály deprese PHQ-9. Výsledky PHQ-9 budou později analyzovány ve vztahu k zánětlivým biomarkerům.

Sledování prostřednictvím registrů Studijní kohorta: Po zařazení a sledování na cévním oddělení budou studijní účastníci prospektivně sledováni v národních švédských registrech, jako je národní registr cévních mozkových příhod Riksstroke, Národní registr pacientů obsahující veškerou lůžkovou péči ve Švédsku, Registr příčin úmrtí registrující všechny zemřelé ve Švédsku a Registr předpisů s daty o všech vyzvednutých předepsaných lécích, aby byly nálezy z vyšetření a laboratorních analýz ve studii vztaženy k budoucím kardiovaskulárním příhodám, fibrilaci síní ve vztahu k síňové patologii na echokardiografii a dalším morbiditám a úmrtí ze všech příčin. K posouzení compliance s předpisy léků budou provedeny extrakty z Registru předpisů týkající se výdeje léků předepsaných během akutního začátku cévní mozkové příhody.

Kontrolní kohorta: Protože všichni pacienti s cévní mozkovou příhodou a TIA přijatí na cévní oddělení nemocnice Danderyd jsou registrováni v národním registru cévních mozkových příhod Riksstroke, může být kontrolní kohorta sledována prostřednictvím Riksstroke, což umožňuje srovnání recidivy a mRS po 3 a 12 měsících, stejně jako úmrtí ze všech příčin mezi skupinami.