卒中病因与血管疾病研究——一项针对因急性卒中或短暂性脑缺血发作入院患者心血管健康与疾病影响的临床研究，并扩展调查导致卒中及伴随心血管疾病的病因 (SALSA)

背景

卒中（中风）和短暂性脑缺血发作（TIA）是由脑血管循环障碍引起的，但其病因机制差异很大。 在瑞典目前的临床实践中，卒中（中风）和TIA患者接受检查，旨在发现急性缺血事件的主要原因，随后开始预防性治疗。 除了识别提出的致病病因外，并发的亚临床卒中（中风）病因和危险因素并未常规检查，尽管存在多种脑血管病因可能增加卒中（中风）复发的风险。 此外，国家指南不建议对急性卒中（中风）和TIA患者进行完整的病因评估或筛查其他血管疾病，尽管全身性血管疾病会增加复发性血管事件的风险。 这使得基于风险分层策略向个体化预防性治疗的转变变得复杂。

目的/假设

SALSA研究旨在在一个连续的、具有代表性的卒中（中风）和TIA患者医院人群（研究队列）中调查：

1. 根据已知分类系统（如TOAST和ASCOD）分类的一种/多种脑血管疾病病因的患病率。

   假设：相当一部分卒中（中风）/TIA患者具有两种或更多潜在的亚临床/临床卒中（中风）病因。

2. 伴随的动脉僵硬度、高血压和/或外周动脉疾病的存在，反映多个血管区域的大血管疾病，及其与卒中（中风）病因、临床严重程度和梗死/脑出血的影像学范围的关系。

   假设：卒中（中风）/TIA患者中其他大血管疾病的存在率高于先前报告，并且在该患者人群的不同亚组之间存在差异。

3. 卒中（中风）/TIA后血液和尿液中炎症、神经元和代谢生物标志物的患病率和水平，及其与卒中（中风）亚型和复发风险的关系。

   假设：指示新血管事件风险增加的生物标志物可用于预测卒中（中风）/TIA患者未来血管事件的风险。

4. 通过超声心动图检查左心房心肌病，并根据EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE共识文件在伴有或不伴有心房颤动（AF）的组中定义，以及与炎症生物标志物和未来心房颤动和/或缺血性卒中（中风）诊断的关系。

   假设：左心房心肌病是与AF和心脏栓塞及缺血性卒中（中风）/TIA风险相关的疾病，潜在炎症可能为心房重构提供温床。

5. 基于潜在病因状况和大血管疾病，不同卒中（中风）/TIA患者组之间未来心血管事件（CVE）风险的差异，以识别卒中（中风）人群中的风险组。

   假设：不同的个体和病因状况与血管疾病的组合意味着未来CVE的不同风险。

6. 经过更广泛调查并接受个体化扩展药物治疗的组（研究队列）与根据当前指南调查和治疗的组（比较队列）之间未来CVE风险的差异。

   假设：扩展调查和治疗的好处是降低复发或其他未来CVE的风险。

7. 与先前关于心/脑血管疾病患者群体药物依从性的研究相比，经过更广泛调查和治疗的组中处方药物依从性的差异。

   假设：在接受更广泛调查、对累积血管风险有更深入理解以及必要时扩展预防性治疗的组中，存在更高的依从性。

8. 卒中（中风）/TIA后抑郁的存在及其与1）卒中（中风）病因和2）炎症生物标志物的关系。

假设：卒中（中风）/TIA后抑郁分别与卒中（中风）病因和炎症生物标志物相关。

方法

源人群包括在纳入期间入住丹德吕德医院卒中（中风）单元的年龄>18岁的缺血性卒中（中风）/TIA患者。 试点研究（n=50）于2023年春季纳入，主要研究（n=550）的纳入于2023年秋季开始。 总共有550名研究参与者，我们有80%的把握度，在5%的显著性水平下，检测5年后心血管和脑血管结局复发率5个百分点的差异，并考虑20%的失访率。

筛查、同意和队列分配：所有入住丹德吕德医院卒中（中风）单元的患者都接受研究筛查，每第四名入住卒中（中风）单元的患者被连续询问。 我们计划不询问所有患者的原因是研究是实用性的，并且需要考虑调查资源（尤其是放射学和生理学实验室）的能力限制。

在纳入期间入住丹德吕德医院卒中（中风）单元的剩余四分之三患者被分配到比较队列。 该队列还包括无法就同意做出知情决定或不愿参与研究的患者。 然而，这些患者被归类为筛查患者，因此在Riksstroke数据分析中将与比较队列的其余部分区分开来。

病因学映射 研究队列：研究参与者根据方案接受完整的卒中（中风）病因学调查，无论是否已识别脑血管事件的触发原因。

• 脑部计算机断层扫描（CT）。 潜在梗死的分级根据梗死范围的放射学评分量表进行：阿尔伯塔卒中（中风）项目早期CT评分（ASPECTS）和后循环ASPECTS（PC-ASPECTS）。
• CT血管造影用于可视化脑前和脑内血管的潜在病理，如闭塞、非显著和显著狭窄，以及一般性描述和定位动脉粥样硬化病变。
• 颈动脉双功超声（超声）伴颈内动脉动脉粥样硬化斑块的扩展宏观分析，估计颈总动脉的内膜中层厚度和颈动脉扩张性，即动脉僵硬度。
• 所有缺血性卒中（中风）/TIA患者（无阵发性/慢性心房颤动诊断）的住院心电图遥测。
• 门诊长期心电图记录，使用1）拇指心电图，即AF筛查3周，患者早晚和症状出现时将拇指放在设备电极上30秒，或2）动态心电图，即门诊连续心电图监测24-72小时，适用于无已知AF的缺血性卒中（中风）/TIA患者。
• 所有卒中（中风）患者（非TIA）的脑部磁共振成像（MRI），无论缺血性或出血性脑血管事件。 微血管疾病的迹象，如白质改变，根据Fazekas量表分级。 此外，使用改良的波士顿标准评估脑淀粉样血管病（CAA）的存在，作为未来脑出血的风险因素。 此外，根据梗死范围的放射学评分量表进行梗死分级：ASPECTS和PC-ASPECTS。
• 常规血液检查：首次24小时内重复血糖测量、HbA1c、空腹血脂谱、肝、电解质和血液谱、APTT（活化部分凝血活酶时间）和PK-INR。
• 在年龄<60岁的研究参与者中，进行凝血评估（抗凝血酶、因子II DNA、因子V DNA、心磷脂IgM、心磷脂IgG、蛋白C）以识别血栓形成性增加的患者。
• 对所有研究参与者进行超声心动图检查，以调查心脏栓塞来源的存在，如心耳血栓、自发性对比增强、卵圆孔未闭、房间隔动脉瘤，以及形态学上显示心房病理的迹象，如心房扩大和指示AF/血栓形成风险的病理血流和/或运动模式。 经食管超声心动图（TEE）在年龄≤60岁的患者中进行，以优化卵圆孔未闭和房间隔动脉瘤的诊断，并彻底检查左心耳的异常。 经胸超声心动图（TTE）在年龄>60岁的患者中进行。

比较队列：在纳入期间入住卒中（中风）单元的患者根据丹德吕德医院神经内科的国家和地方指南进行常规病因学调查。

大血管疾病映射（仅研究队列） 研究参与者在3个月后的随访访问中接受检查，以了解是否存在颅外大血管疾病。 评估包括动脉僵硬度的间接测量、24小时血压监测和自动踝臂指数（ABI）测量。

动脉僵硬度的间接测量：动脉僵硬度将通过两种不同的测量仪器间接估计：Arteriograph（TensioMed）和Microlife WatchBP Office Vascular（Microlife）。

Arteriograph易于使用，已在不同人群中验证，通过肱动脉的示波法测量血压。 提供动脉僵硬度参数脉搏波速度（动脉僵硬度的测量）和增强指数（内皮功能和周围动脉阻力的测量）。

使用Microlife WatchBP Office Vascular，通过示波法非侵入性地估计踝臂脉搏波速度，使用上臂和同侧脚踝的袖带。

通过两种不同的动脉僵硬度测量，我们将获得更多关于血管状况的信息，同时有机会在卒中（中风）队列中验证Microlife与Arteriograph。

24小时血压监测：24小时血压监测，尤其是夜间值，在预测致命和非致命心血管事件以及全因死亡率方面优于临床环境中测量的血压值。 GE Healthcare Tonoport VI血压袖带附带测量设备，由卒中（中风）单元的护士佩戴，随后患者收到日记报告其活动和任何症状。 一天后断开设备，结果由卒中（中风）单元附属的经过培训的卒中（中风）医师解释24小时血压监测。 评估的参数包括日间和夜间平均血压、血压变异性以及夜间血压下降的存在/不存在。

ABI测量：外周动脉疾病通过ABI诊断和分级，ABI是同一侧脚踝和手臂血压之间的指数。 脚踝血压传统上使用手持式笔式多普勒测量，但该技术繁琐，对经验不足的用户难以操作。 我们将使用Microlife WatchBP Office Vascular（Microlife），一种非侵入性自动ABI测量仪，带有四个连接到每个肢体的血压袖带。 除了ABI，体积描记数据提供关于脉搏波形状的信息。 该方法对血管可压缩性的变化比传统多普勒更不敏感，传统多普勒无法可靠测量糖尿病患者和动脉中层硬化患者的ABI，因此可在这些患者中作为ABI的补充。

随访

研究队列：在卒中（中风）单元进行随访访问，时间在3个月±2周和12个月±1个月后。 与研究参与者一起回顾研究中的检查和发现，并讨论推荐措施（生活方式改变、药物、随访、转诊需求等）。

比较队列：卒中（中风）单元的随访根据当地常规在大约3个月后进行。

血液和尿液采样（仅研究队列） 在随访访问或门诊血管检查时，研究参与者将提交空腹常规血液检查用于血脂和肝脏状态的随访，以及尿液样本用于白蛋白/肌酐比值分析和冷冻尿液供后续分析。 此外，血浆和全血样本冷冻并储存在-80°C的生物库中，用于后续使用传统ELISA技术以及Olink和全血DNA分析分析炎症和代谢标志物。 代谢组学分析将在血浆和尿液中进行。

功能损伤和认知评估（仅研究队列） 在随访访问中，研究参与者接受残余残疾和依赖他人协助的评估，使用改良Rankin量表（mRS），以及认知状态评估，使用蒙特利尔认知评估（MoCA），两者均由经过认证使用这些评分量表的医师进行。

为了评估卒中（中风）后抑郁的存在，参与者在随访访问前填写PHQ-9抑郁量表。 PHQ-9的结果稍后将与炎症生物标志物关联分析。

通过注册表随访 研究队列：在纳入和卒中（中风）单元随访后，研究参与者将在瑞典国家注册表中前瞻性随访，如国家卒中（中风）注册表Riksstroke、包含瑞典所有住院护理的国家患者注册表、登记瑞典所有死者的死因注册表，以及处方注册表，包含所有检索到的处方药物数据，以关联研究中的检查和实验室分析发现与未来心血管事件、超声心动图中心房病理相关的心房颤动，以及其他疾病和全因死亡率。 为了评估药物处方的依从性，将从处方注册表中提取关于急性卒中（中风）发作期间处方药物的配药数据。

比较队列：由于所有入住丹德吕德医院卒中（中风）单元的卒中（中风）和TIA患者都在国家卒中（中风）注册表Riksstroke中注册，比较队列可以通过Riksstroke随访，允许比较组间3个月和12个月后的复发率和mRS以及全因死亡率。