Stroke Aetiology and VascuLar Disease in Stroke and TIA Study - En klinisk studie som analyserar effekterna på kardiovaskulär hälsa och sjukdom med en utökad undersökning av tillstånd som orsakar stroke och samtidig kardiovaskulär sjukdom hos patienter som inkommer för akut stroke eller TIA (SALSA)

Bakgrund

Stroke och TIA orsakas av cirkulationsstörningar i hjärnkärlen, men de etiologiska mekanismerna varierar mycket. I klinisk praxis i Sverige idag undersöks stroke- och TIA-patienter med målet att hitta den primära orsaken till det akuta ischemiska händelseförloppet, varefter förebyggande behandling inleds. Utöver att identifiera den föreslagna orsakande etiologin undersöks inte samtidiga subkliniska stroke-etiologier och riskfaktorer rutinmässigt, trots att förekomst av flera cerebrovaskulära etiologier sannolikt innebär en ökad risk för återfall i stroke. Dessutom rekommenderar inte nationella riktlinjer en fullständig etiologisk bedömning eller screening för andra vaskulära sjukdomar hos akuta stroke- och TIA-patienter, även om generell vaskulär sjukdom innebär en ökad risk för återkommande vaskulära händelser. Detta komplicerar övergången mot individualiserad förebyggande behandling baserad på en riskstratifieringsstrategi.

Syften/Hypoteser

SALSA-studien syftar till att undersöka i en konsekutiv, representativ sjukhuspopulation med stroke- och TIA-patienter (studiekohort):

1. Förekomsten av en/flera cerebrovaskulära sjukdomars etiologier klassificerade enligt kända klassificeringssystem som TOAST och ASCOD.

   Hypotes: En betydande andel stroke-/TIA-patienter har två eller flera potentiella subkliniska/kliniska stroke-etiologier.

2. Förekomsten av samtidig artärstyvhet, hypertoni och/eller perifer artärsjukdom, som speglar makrovaskulär vaskulär sjukdom i flera vaskulära områden, och dess samband med stroke-etiologi, klinisk svårighetsgrad och radiologisk omfattning av infarkt/intracerebral blödning.

   Hypotes: Förekomsten av andra makrovaskulära sjukdomar hos stroke-/TIA-patienter är högre än tidigare rapporterat och skiljer sig mellan olika undergrupper inom denna patientpopulation.

3. Förekomsten och nivåerna av inflammatoriska, neuronala och metaboliska biomarkörer i blod och urin efter stroke/TIA och deras samband med stroke-subtyp och risk för återfall.

   Hypotes: Biomarkörer som indikerar en ökad risk för nya vaskulära händelser kan användas för att förutsäga risken för framtida vaskulära händelser hos stroke-/TIA-patienter.

4. Förekomsten av vänster förmaksmyokardiografi med ekokardiografi och definierad enligt EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE-konsensusdokumentet i grupper med eller utan samtidig förmaksflimmer (AF) och i relation till inflammatoriska biomarkörer och framtida diagnos av förmaksflimmer och/eller ischemisk stroke.

   Hypotes: Vänster förmaksmyokardiografi är ett tillstånd förknippat med både AF och risken för kardiell emboli och ischemisk stroke/TIA, och underliggande inflammation kan utgöra en grogrund för förmaksremodellering.

5. Skillnaden i risk för framtida kardiovaskulära händelser (CVE) mellan olika grupper av stroke-/TIA-patienter baserat på underliggande etiologiska förhållanden och makrovaskulär vaskulär sjukdom för att identifiera riskgrupper inom stroke-populationen.

   Hypotes: Olika individuella och kombinationer av etiologiska förhållanden och vaskulära sjukdomar innebär olika risker för framtida CVE.

6. Skillnaden i risk för framtida CVE mellan den mer omfattande undersökta gruppen med individuellt skräddarsydd utökad farmakologisk behandling (studiekohort) och patienterna som undersöks och behandlas enligt nuvarande riktlinjer (jämförelsekohort).

   Hypotes: Lägre risk för återfall eller andra framtida CVE är fördelen med utökad undersökning och behandling.

7. Skillnaden i följsamhet till ordinerade läkemedel i den mer omfattande undersökta och behandlade gruppen jämfört med tidigare studier om följsamhet till farmakologisk behandling i patientgrupper med kardi-/cerebrovaskulär sjukdom.

   Hypotes: Större följsamhet finns i en grupp som har genomgått en mer omfattande undersökning, större förståelse för den kumulativa vaskulära risken och, om nödvändigt, utökad profylaktisk behandling.

8. Förekomst av post-stroke-/TIA-depression och samband med 1) stroke-etiologi och 2) inflammatoriska biomarkörer.

Hypotes: Det finns ett samband mellan depression efter stroke/TIA respektive stroke-etiologi och inflammatoriska biomarkörer.

Metod

Källpopulationen består av patienter >18 år med ischemisk stroke/TIA som vårdats på Danderyds sjukhus strokeenhet under inklusionsperioden. Pilotstudien (n=50) inkluderades våren 2023, och inkludering i huvudstudien (n=550) inleddes hösten 2023. Med totalt 550 studiedeltagare har vi 80% styrka att upptäcka en skillnad på 5 procentenheter i återfallsgraden av kardiovaskulära och cerebrovaskulära utfall efter 5 år med en 5% signifikansnivå och med hänsyn till 20% bortfall.

Utsökning, samtycke och kohortallokering: Alla patienter som vårdas på Danderyds sjukhus strokeenhet, utsöks för studien, och var fjärde patient som vårdas på strokeenheten frågas konsekutivt. Anledningen till att vi inte planerar att fråga alla patienter är att studien är pragmatisk, och kapacitetsbegränsningar gällande undersökningsresurser, särskilt radiologi och fysiologiska laboratorier, måste beaktas.

De återstående tre av fyra patienter som vårdas på Danderyds sjukhus strokeenhet under inklusionsperioden allokeras till jämförelsekohorten. Denna kohort inkluderar också patienter som inte kunde fatta ett informerat beslut om samtycke eller som inte önskade delta i studien. Dessa patienter kategoriseras dock som utsökta patienter och kommer därför att särskiljas från resten av jämförelsekohorten i analyser av Riksstroke-data.

Etiologisk kartläggning Studiekohort: Studiedeltagarna genomgår en fullständig stroke-etiologisk undersökning enligt protokollet, oavsett om den utlösande orsaken till den cerebrovaskulära händelsen har identifierats eller inte.

• Datortomografi (DT) av hjärnan. Gradering av en potentiell infarkt görs enligt radiologiska poängskalor för infarktutbredning: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) och Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• DT-angiografi för visualisering av potentiell patologi i de pre- och intracerebrala kärlen såsom oklusioner, icke-signifikanta och signifikanta stenoser, och beskrivning och lokalisering av aterosklerotiska lesioner i allmänhet.
• Karotisduplex (ultraljud) med utökad makroskopisk analys av aterosklerotiska plack i arteria carotis interna, uppskattning av intima mediagränsen och karotis distensibilitet d.v.s. artärstyvhet i arteria carotis communis.
• Inpatient ECG-telemetri för alla patienter med ischemisk stroke/TIA utan diagnos av paroxysmalt/kroniskt förmaksflimmer (AF).
• Outpatient långtids-ECG-inspelning med antingen 1) Thumb-ECG, d.v.s. AF-screening i 3 veckor där patienten placerar sina tummar på elektroderna på enheten i 30 sekunder på morgonen och kvällen, och när symptomatisk, eller 2) Holter-ECG, d.v.s. ambulatoriell kontinuerlig ECG-övervakning, i 24-72 timmar för patienter med ischemisk stroke/TIA utan känd AF.
• Magnetresonanstomografi (MR) av hjärnan hos alla stroke-patienter (inte TIA) oavsett ischemisk eller hemorragisk cerebrovaskulär händelse. Tecken på mikrovaskulär sjukdom t.ex. vita substansförändringar graderas enligt Fazekas skalan. Dessutom används de modifierade Boston-kriterierna för att bedöma förekomsten av cerebral amyloidangiopati (CAA) som en riskfaktor för framtida intracerebral blödning. Dessutom görs gradering av infarkt enligt radiologiska poängskalor för infarktutbredning: ASPECTS och PC-ASPECTS.
• Rutinmässiga blodprover: upprepade glukosmätningar under de första 24 timmarna, HbA1c, fastande lipidpanel, lever-, elektrolyt- och blodpaneler, APTT (aktiverad partiell tromboplastintid) och PK-INR.
• Hos studiedeltagare <60 år utförs en koagulationsbedömning (Antitrombin, Faktor II DNA, Faktor V DNA, Kardiolipin IgM, Kardiolipin IgG, Protein C) för att identifiera patienter med ökad trombogenicitet.
• Ekokardiografi utförs på alla studiedeltagare för att undersöka förekomsten av kardiella emboliska källor såsom förmaksöra-trombus, ökad spontan kontrast, öppet foramen ovale, förmaksskilleväggsaneurysm, och morfologi med tecken på förmakspatologi såsom förstorade förmak och patologiskt flöde och/eller rörelsemönster som indikerar förekomst av AF/risk för trombos. Transesofageal ekokardiografi (TEE) utförs hos patienter ≤60 år för optimal diagnostik av öppet foramen ovale och förmaksskilleväggsaneurysm och för en noggrann undersökning av avvikelser i vänster förmaksöra. Transtorakal EKG (TTE) utförs på patienter >60 år.

Jämförelsekohort: Patienter som vårdas på strokeenheten under inklusionsperioden genomgår rutinmässig etiologisk undersökning enligt nationella och lokala riktlinjer på Danderyds sjukhus neurologklinik.

Makrovaskulär sjukdomskartläggning (endast studiekohort) Studiedeltagarna undersöks vid uppföljningsbesöket efter 3 månader för förekomst av extrakraniell makrovaskulär sjukdom. Bedömningen består av indirekt mätning av artärstyvhet, 24-timmars blodtrycksövervakning och automatisk ankel-brachialindex (ABI)-mätning.

Indirekt mätning av artärstyvhet: Artärstyvhet kommer att kvantifieras genom indirekt uppskattning av artärstyvhet med två olika mätinstrument: Arteriograph (TensioMed) och Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, som är lätt att använda och har validerats i olika populationer, mäter blodtryck med hjälp av oscillometri i arteria brachialis. Artärstyvhetsparametrarna pulsvågshastighet, mått på artärstyvhet, och augmentationsindex, mått på endotelfunktion och resistans i perifera artärer tillhandahålls.

Med Microlife WatchBP Office Vascular uppskattas ankel-brachial pulsvågshastighet icke-invasivt med hjälp av oscillometri via en manschett på överarmen och en på samma sidas ankel.

Med två olika mått på artärstyvhet kommer vi att få mer information om kärlens tillstånd men också ha möjlighet att validera Microlife mot Arteriograph i en stroke-kohort.

24-timmars blodtrycksövervakning: 24-timmars blodtrycksövervakning, särskilt nattliga värden, är överlägsen i att förutsäga dödliga och icke-dödliga kardiovaskulära händelser och dödlighet i alla orsaker jämfört med blodtrycksvärden mätta i kliniskt sammanhang. GE Healthcare Tonoport VI blodtrycksmanschett med en ansluten mätanordning fästs av en sjuksköterska på strokeenheten, varefter patienten får en dagbok för att rapportera sina aktiviteter och eventuella symptom. Anordningen kopplas bort efter en dag, och resultaten tolkas av en stroke-läkare knuten till enheten utbildad i att tolka 24-timmars blodtrycksövervakning. Parametrar som utvärderas inkluderar medelblodtryck dagtid och nattetid, blodtrycksvariabilitet och förekomst/avsaknad av nattlig blodtrycksdipping.

ABI-mätning: Perifer artärsjukdom diagnostiseras och graderas med ABI, ett index mellan blodtrycket i en ankel och armen på samma sida. Ankelblodtryck har traditionellt mätts med en handhållen penndoppler, men tekniken är besvärlig och svårhanterlig för oerfarna användare. Vi kommer att använda Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), en icke-invasiv automatiserad ABI-mätare med fyra anslutna blodtrycksmanschetter till varje extremitet. Förutom ABI ger volymplethysmografiska data information om pulsvågens form. Metoden är mindre känslig för variationer i kärlkompressibilitet än traditionell doppler, som inte tillförlitligt kan mäta ABI hos patienter med diabetes och artär medial skleros, till exempel, och kan därför användas som ett komplement till ABI hos dessa patienter.

Uppföljning

Studiekohort: Uppföljningsbesök på strokeenheten efter 3 månader +/- 2 veckor och efter 12 månader +/- 1 månad. Undersökningar och fynd i studien gårs igenom tillsammans med studiedeltagaren och rekommenderade åtgärder (livsstilsförändringar, läkemedel, uppföljning, behov av remisser, etc.) diskuteras.

Jämförelsekohort: Uppföljning på strokeenheten sker enligt lokala rutiner efter cirka 3 månader.

Blod- och urinprovtagning (endast studiekohort) Vid uppföljningsbesöket eller i samband med de öppenvårdsbaserade vaskulära undersökningarna kommer studiedeltagarna att lämna fastande rutinmässiga blodprover för uppföljning av lipider och leverstatus, samt urinprov för albumin/kreatininkvotsanalys och fryst urin för senare analys. Dessutom frysas plasmaprov och helblodsprover in och förvaras i en biobank vid -80°C för efterföljande analys av inflammatoriska och metaboliska markörer med traditionella ELISA-tekniker samt Olink- och DNA-analyser på helblod. Metabolomikanalyser kommer att utföras i både plasma och urin.

Bedömning av funktionsnedsättning och kognition (endast studiekohort) Vid uppföljningsbesöket genomgår studiedeltagarna en bedömning av kvarvarande funktionshinder och beroende av andras hjälp med hjälp av modifierade Rankin-skalan (mRS) och bedömning av kognitiv status med Montreal Cognitive Assessment (MoCA), båda utförda av en läkare certifierad i användningen av dessa bedömningsskalor.

För att bedöma förekomsten av post-stroke-depression får deltagarna PHQ-9 depressionsskalan före uppföljningsbesöken. Resultat på PHQ-9 kommer senare att analyseras i relation till inflammatoriska biomarkörer.

Uppföljning via register Studiekohort: Efter inkludering och uppföljning på strokeenheten kommer studiedeltagarna att prospektivt följas i nationella svenska register såsom det nationella strokeregistret, Riksstroke, Nationella patientregistret som innehåller all slutenvård i Sverige, Dödsorsaksregistret som registrerar alla avlidna i Sverige, och Läkemedelsregistret med data om alla hämtade ordinerade läkemedel för att relatera fynd från undersökningar och laboratorieanalyser i studien till framtida kardiovaskulära händelser, förmaksflimmer i relation till förmakspatologi på ekokardiografi, och andra morbiditeter och dödlighet i alla orsaker. För att bedöma följsamhet till läkemedelsordinationer kommer utdrag från Läkemedelsregistret att göras gällande utlämnande av läkemedel ordinerade under det akuta strokeutbrottet.

Jämförelsekohort: Eftersom alla stroke- och TIA-patienter som vårdas på Danderyds sjukhus strokeenhet registreras i det nationella strokeregistret Riksstroke, kan jämförelsekohorten följas via Riksstroke vilket möjliggör jämförelse av återfall och mRS efter 3 och 12 månader samt dödlighet i alla orsaker mellan grupper.