Aivohalvauksen ja ohimenevän iskeemisen ataksian (TIA) etiologian ja verisuonitautien tutkimus - Kliininen tutkimus, jossa analysoidaan vaikutuksia sydän- ja verisuoniterveyteen sekä -sairauksiin ja jossa tehdään laajennettu selvitys aivohalvauksen aiheuttavista tiloista ja samanaikaisista sydän- ja verisuonitaudeista potilailla, jotka on otettu sairaalahoitoon akuutin aivohalvauksen tai TIA:n vuoksi (SALSA)

Tausta

Aivohalvaus ja TIA johtuvat verenkierron häiriöistä aivojen verisuonistossa, mutta etiologiset mekanismit vaihtelevat suuresti. Ruotsin nykyisessä kliinisessä käytännössä aivohalvaus- ja TIA-potilaita tutkitaan tavoitteena löytää akuutin iskeemisen tapahtuman ensisijainen syy, minkä jälkeen aloitetaan ennaltaehkäisevä hoito. Ehdotetun aiheuttajan etiologian tunnistamisen lisäksi samanaikaisia subkliinisiä aivohalvausetiologioita ja riskitekijöitä ei tutkita rutiininomaisesti, vaikka useiden cerebrovaskulaaristen etiologioiden läsnäolo todennäköisesti lisää aivohalvauksen uusiutumisriskiä. Lisäksi kansalliset suositukset eivät suosittele täydellistä etiologista arviointia tai muiden verisuonisairauksien seulontaa akuutin aivohalvauksen ja TIA-potilailla, vaikka yleinen verisuonisairaus lisää toistuvien verisuonitapahtumien riskiä. Tämä vaikeuttaa siirtymistä yksilölliseen ennaltaehkäisevään hoitoon riskien stratifikaatiostrategian perusteella.

Tavoitteet/Hypoteesit

SALSA-tutkimuksen tavoitteena on tutkia peräkkäisessä, edustavassa sairaalapopulaatiossa aivohalvaus- ja TIA-potilailla (tutkimuskohortti):

1. Yhden/usean cerebrovaskulaarisen sairauden etiologioiden esiintyvyys luokiteltuna tunnetun luokittelujärjestelmien, kuten TOAST ja ASCOD, mukaan.

   Hypoteesi: Merkittävä osa aivohalvaus/TIA-potilaista on kahdella tai useammalla mahdollisella subkliinisellä/kliinisellä aivohalvausetiologialla.

2. Samanaikaisten valtimon jäykkyyden, kohonneen verenpaineen ja/tai ääreisvaltimotautien, jotka heijastavat makrovaskulaarista verisuonisairautta useilla verisuonialueilla, esiintyminen ja sen yhteys aivohalvausetiologiaan, kliiniseen vakavuuteen ja infarktin/intraserebraalisen verenvuodon radiologiseen laajuuteen.

   Hypoteesi: Muiden makrovaskulaaristen sairauksien esiintyvyys aivohalvaus/TIA-potilailla on korkeampi kuin aiemmin raportoitu ja eroaa eri alaryhmien välillä tässä potilaspopulaatiossa.

3. Tulehdus-, neuronien ja aineenvaihdunnan biomarkkerien esiintyvyys ja tasot veressä ja virtsassa aivohalvauksen/TIA:n jälkeen sekä niiden yhteys aivohalvauksen alatyyppiin ja uusiutumisriskiin.

   Hypoteesi: Uusien verisuonitapahtumien riskin lisääntymistä osoittavat biomarkkerit voidaan käyttää tulevien verisuonitapahtumien riskin ennustamiseen aivohalvaus/TIA-potilailla.

4. Vasemman eteisen kardiomyopatian esiintyvyys ekokardiografialla ja määriteltynä EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE-konsensusdokumentin mukaisesti ryhmissä, joilla on tai ei ole samanaikaista eteisvärinää (AF), sekä suhteessa tulehdusbiomarkkereihin ja tulevaan eteisvärinän ja/tai iskeemisen aivohalvauksen diagnoosiin.

   Hypoteesi: Vasemman eteisen kardiomyopatia on tilanne, joka liittyy sekä AF:ään että sydämen embolian ja iskeemisen aivohalvauksen/TIA:n riskiin, ja taustalla oleva tulehdus voi tarjota hedelmällisen maaperän eteisten uudelleenmuovautumiselle.

5. Tulevien sydän- ja verisuonitapahtumien (CVE) riskin ero eri aivohalvaus/TIA-potilasryhmien välillä perustuen taustalla oleviin etiologisiin olosuhteisiin ja makrovaskulaariseen verisuonisairauteen tunnistaakseen riskiryhmiä aivohalvauspopulaatiossa.

   Hypoteesi: Eri yksilölliset ja yhdistelmät etiologisia olosuhteita ja verisuonisairauksia merkitsevät erilaisia riskejä tuleville CVE:ille.

6. Tulevien CVE-riskin ero laajemmin tutkitun ryhmän, jolla on yksilöllisesti räätälöity laajennettu farmakologinen hoito (tutkimuskohortti), ja potilaiden, joita tutkitaan ja hoidetaan nykyisten suositusten mukaan (vertailukohortti), välillä.

   Hypoteesi: Alhaisempi uusiutumisriski tai muut tulevat CVE:t ovat laajennetun tutkimuksen ja hoidon hyöty.

7. Reseptilääkkeiden noudattamisen ero laajemmin tutkitussa ja hoidetussa ryhmässä verrattuna aiempiin tutkimuksiin farmakologisen hoidon noudattamisesta kardi-/cerebrovaskulaarisen sairauden potilasryhmissä.

   Hypoteesi: Suurempi noudattaminen on ryhmässä, joka on käynyt läpi laajemman tutkimuksen, suuremman ymmärryksen kumulatiivisesta verisuoniriskiä ja tarvittaessa laajennetun ehkäisevän hoidon.

8. Aivohalvauksen/TIA:n jälkeisen masennuksen esiintyvyys ja yhteys 1) aivohalvausetiologiaan ja 2) tulehdusbiomarkkereihin.

Hypoteesi: On yhteys aivohalvauksen/TIA:n jälkeisen masennuksen ja aivohalvausetiologian sekä tulehdusbiomarkkerien välillä.

Menetelmä

Lähdepopulaatio koostuu >18-vuotiaista potilaista, joilla on iskeeminen aivohalvaus/TIA ja jotka on otettu Danderydin sairaalan aivohalvausyksikköön sisällyttämisjakson aikana. Pilottitutkimus (n=50) sisällytettiin keväällä 2023, ja päättutkimuksen (n=550) sisällyttäminen alkoi syksyllä 2023. Yhteensä 550 tutkimusosallistujalla meillä on 80 % teho havaita 5 prosenttiyksikön ero sydän- ja aivoverisuonitapahtumien uusiutumisprosentissa 5 vuoden jälkeen 5 % merkitsevyystasolla ja ottaen huomioon 20 % seurantakato.

Seulonta, suostumus ja kohorttien jako: Kaikki Danderydin sairaalan aivohalvausyksikköön otetut potilaat seulotaan tutkimukseen, ja joka neljäs aivohalvausyksikköön otettu potilas pyydetään peräkkäin. Syy, miksi emme suunnittele pyytävän kaikkia potilaita, on, että tutkimus on pragmaattinen, ja tutkimusresurssien, erityisesti radiologian ja fysiologian laboratorioiden, kapasiteettirajoitukset on otettava huomioon.

Loput kolme neljästä Danderydin sairaalan aivohalvausyksikköön otetusta potilaasta sisällyttämisjakson aikana jaetaan vertailukohorttiin. Tämä kohortti sisältää myös potilaat, jotka eivät voineet tehdä tietoista päätöstä suostumuksesta tai jotka eivät halunneet osallistua tutkimukseen. Nämä potilaat luokitellaan kuitenkin seulontapotilaina ja erotetaan siten muusta vertailukohortista Riksstroke-datan analyyseissä.

Etiologinen kartoitus Tutkimuskohortti: Tutkimusosallistujat käyvät läpi täydellisen aivohalvausetiologisen tutkimuksen protokollan mukaisesti riippumatta siitä, onko cerebrovaskulaarisen tapahtuman laukaiseva syy tunnistettu vai ei.

• Koneellinen tomografia (CT) aivoista. Mahdollisen infarktin luokittelu tehdään radiologisten pisteytysasteikkojen mukaan infarktin laajuudelle: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) ja Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• CT-angiografia mahdollisten patologioiden visualisoimiseksi pre- ja intraserebraalisissa verisuonissa, kuten okluusiokset, merkityksettömät ja merkittävät ahtaumat, sekä ateroskleroottisten muutosten yleinen kuvaus ja paikannus.
• Kaula-arterian duplex (ultraääni) laajennetulla makroskooppisella analyysillä ateroskleroottisista plakeista sisemmässä kaula-arteriassa, intima-media-paksuuden arvioinnilla ja kaula-arterian joustavuudella eli valtimon jäykkyydellä yhteisessä kaula-arteriassa.
• Sisäpotilas-ECG-telemetria kaikille iskeemisen aivohalvauksen/TIA:n potilaille ilman paroksysmaalisen/kroonisen eteisvärinän (AF) diagnoosia.
• Avopotilas pitkäaikainen ECG-tallennus joko 1) Thumb-ECG, eli AF-seulonta 3 viikkoa, jolloin potilas asettaa peukalonsa laitteen elektrodeille 30 sekuntia aamuin illoin ja oireellisena, tai 2) Holter-ECG, eli liikkuva jatkuva ECG-seuranta, 24-72 tuntia potilaille, joilla on iskeeminen aivohalvaus/TIA ilman tunnettua AF:ää.
• Magneettikuvaus (MRI) aivoista kaikilla aivohalvauspotilailla (ei TIA) riippumatta iskeemisestä tai verenvuodosta cerebrovaskulaarisessa tapahtumassa. Mikroverisuonisairauden merkit, esim. valkean aineen muutokset, luokitellaan Fazekas-asteikon mukaan. Lisäksi muokattuja Boston-kriteerejä käytetään arvioimaan aivojen amyloidiangiopatian (CAA) esiintymistä riskitekijänä tuleville intraserebraalisille verenvuodoille. Lisäksi infarktin luokittelu tehdään radiologisten pisteytysasteikkojen mukaan infarktin laajuudelle: ASPECTS ja PC-ASPECTS.
• Rutiiniverikokeet: toistetut glukoosimittaukset ensimmäisen 24 tunnin aikana, HbA1c, paastolipidiprofiili, maksa-, elektrolyytti- ja veripaneelit, APTT (aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika) ja PK-INR.
• Tutkimusosallistujilla <60 vuotta tehdään hyytymisarviointi (Antitrombiini, Faktori II DNA, Faktori V DNA, Kardiolipini IgM, Kardiolipini IgG, Proteiini C) tunnistaakseen potilaat, joilla on lisääntynyt trombogeenisuus.
• Ekokardiografia tehdään kaikille tutkimusosallistujille tutkiakseen sydämen embolisten lähteiden, kuten eteisen lisäkkeen trombi, lisääntynyt spontaani kontrasti, avoin foramen ovale, eteisväliseinäaneurysma, ja morfologian esiintymistä eteisen patologian merkeillä, kuten laajentuneet eteiset ja patologiset virtaus- ja/tai liikemallit, jotka osoittavat AF:n/tromboosin riskin läsnäoloa. Ruokatorven kautta tehtävä ekokardiografia (TEE) tehdään potilaille ≤60 vuotta optimaalista diagnoosia varten avoimesta foramen ovalesta ja eteisväliseinäaneurysmasta sekä perusteellista tutkimusta varten poikkeamista vasemmassa eteisen lisäkkeessä. Rintaläpäisy-ECG (TTE) tehdään potilaille >60 vuotta.

Vertailukohortti: Aivohalvausyksikköön otetut potilaat sisällyttämisjakson aikana käyvät läpi rutiinietiologisen tutkimuksen Danderydin sairaalan neurologian klinikan kansallisten ja paikallisten suositusten mukaisesti.

Makrovaskulaarisen sairauden kartoitus (vain tutkimuskohortti) Tutkimusosallistujia tutkitaan seurantakäynnillä 3 kuukauden jälkeen ekstrakerebraalisen makrovaskulaarisen sairauden esiintymisen varalta. Arviointi koostuu epäsuorasta valtimon jäykkyyden mittauksesta, 24 tunnin verenpaineseurannasta ja automaattisesta nilkka-varsiväli-indeksin (ABI) mittauksesta.

Epäsuora valtimon jäykkyyden mittaus: Valtimon jäykkyyttä kvantifioidaan epäsuoran arvion kautta valtimon jäykkyydestä käyttämällä kahta eri mittausinstrumenttia: Arteriograph (TensioMed) ja Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, joka on helppokäyttöinen ja validoitu eri populaatioissa, mittaa verenpainetta oskillometrian avulla olkavaltimossa. Valtimon jäykkyysparametrit pulssiaaltonopeus, valtimon jäykkyyden mitta, ja augmentaatioindeksi, endoteelitoiminnon ja vastuksen mitta ääreisvaltimoissa, saadaan.

Microlife WatchBP Office Vascularilla nilkka-varsipulssiaaltonopeus arvioidaan ei-invasiivisesti oskillometrian avulla käyttäen mansettia ylävartalossa ja toista saman puolen nilkassa.

Kahdella eri valtimon jäykkyyden mittauksella saamme enemmän tietoa verisuonten kunnosta, mutta myös mahdollisuuden validoida Microlifeä Arteriographiin verrattuna aivohalvauskohortissa.

24 tunnin verenpaineseuranta: 24 tunnin verenpaineseuranta, erityisesti yöaikaiset arvot, on parempi ennustamaan kuolettavia ja ei-kuolettavia sydän- ja verisuonitapahtumia sekä kaikkien syiden kuolleisuutta verrattuna klinisessa kontekstissa mitattuihin verenpaineisiin. GE Healthcare Tonoport VI verenpainemansetti liitettynä mittauslaitteeseen kiinnitetään sairaanhoitajan toimesta aivohalvausyksikössä, minkä jälkeen potilas saa päiväkirjan raportoidakseen toimintansa ja mahdolliset oireet. Laite irrotetaan päivän jälkeen, ja tulokset tulkitaan yksikön aivohalvauslääkärin toimesta, joka on koulutettu 24 tunnin verenpaineseurannan tulkitsemiseen. Arvioidut parametrit sisältävät keskiarvoiset verenpaineet päivä- ja yöaikaan, verenpaineen vaihtelun ja yöaikaisen verenpaineen laskun esiintymisen/poissaolon.

ABI-mittaus: Ääreisvaltimotauti diagnosoidaan ja luokitellaan käyttäen ABI:tä, indeksiä yhden nilkan ja saman puolen käden verenpaineen välillä. Nilkan verenpaine on perinteisesti mitattu käsikäyttöisellä penn-Dopplerilla, mutta tekniikka on hankala ja vaikea käsitellä kokemattomille käyttäjille. Käytämme Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), ei-invasiivista automaattista ABI-mittaria neljällä liitetyllä verenpainemansetilla jokaiseen raajaan. ABI:n lisäksi tilavuuspletyysmografiset tiedot antavat tietoa pulssiaallon muodosta. Menetelmä on vähemmän herkkä vaihteluille verisuonen puristettavuudessa kuin perinteinen Doppler, joka ei voi luotettavasti mitata ABI:ta esimerkiksi diabeetikoilla ja valtimon media-skleroosilla, ja siksi sitä voidaan käyttää ABI:n täydentämisenä näillä potilailla.

Seuranta

Tutkimuskohortti: Seurantakäynti aivohalvausyksikössä 3 kuukauden jälkeen +/- 2 viikkoa ja 12 kuukauden jälkeen +/- 1 kuukausi. Tutkimuksen tutkimukset ja löydökset tarkastellaan yhdessä tutkimusosallistujan kanssa ja suositeltuja toimenpiteitä (elämäntapamuutokset, lääkkeet, seuranta, lähetetarpeet jne.) keskustellaan.

Vertailukohortti: Seuranta aivohalvausyksikössä tehdään paikallisten rutiinien mukaan noin 3 kuukauden jälkeen.

Veri- ja virtsanäytteet (vain tutkimuskohortti) Seurantakäynnillä tai liittyen avopotilasverisuonitutkimuksiin tutkimusosallistujat antavat paastoverinäytteet lipidien ja maksan tilan seurantaan sekä virtsanäytteet albumiini/kreatiini-suhteen analyysiin ja jäädytetyt virtsanäytteet myöhempää analyysiä varten. Lisäksi plasman ja koko veren näytteet jäädytetään ja varastoidaan biopankkiin -80°C:ssa myöhempää tulehdus- ja aineenvaihdunnan merkkiaineiden analysointia varten käyttäen perinteisiä ELISA-tekniikoita sekä Olink- ja DNA-analyysejä koko verestä. Metabolomiikka-analyysejä tehdään sekä plasmassa että virtsassa.

Toimintakyvyn heikentymisen ja kognition arviointi (vain tutkimuskohortti) Seurantakäynnillä tutkimusosallistujat käyvät läpi jäljellä olevan vamman ja riippuvuuden muiden avusta arvioinnin käyttäen muokattua Rankin-asteikkoa (mRS) ja kognitiivisen tilan arvioinnin käyttäen Montrealin kognitiivista arviointia (MoCA), molemmat suoritettuna lääkärin toimesta, joka on sertifioitu näiden arviointiasteikkojen käyttöön.

Arvioidakseen aivohalvauksen jälkeisen masennuksen esiintymistä osallistujille annetaan PHQ-9 masennusasteikko ennen seurantakäyntejä. PHQ-9:n tuloksia analysoidaan myöhemmin suhteessa tulehdusbiomarkkereihin.

Seuranta rekisterien kautta Tutkimuskohortti: Sisällyttämisen ja seurannan jälkeen aivohalvausyksikössä tutkimusosallistujia seurataan prospektiivisesti ruotsalaisissa kansallisissa rekistereissä, kuten kansallisessa aivohalvausrekisterissä, Riksstrokessa, Kansallisessa potilasrekisterissä, joka sisältää kaiken sisäpotilashoidon Ruotsissa, Kuolemansyyt-rekisterissä, joka rekisteröi kaikki kuolleet Ruotsissa, ja Reseptirekisterissä, jossa on tietoja kaikista noudetuista reseptilääkkeistä liittääkseen tutkimuksen tutkimusten ja laboratorioanalyysien löydökset tuleviin sydän- ja verisuonitapahtumiin, eteisvärinään suhteessa eteisen patologiaan ekokardiografiassa, ja muihin sairauksiin sekä kaikkien syiden kuolleisuuteen. Arvioidakseen lääkemääräysten noudattamista Reseptirekisteristä tehdään otteita akuutin aivohalvauksen aikana määrättyjen lääkkeiden noudattamisesta.

Vertailukohortti: Koska kaikki Danderydin sairaalan aivohalvausyksikköön otetut aivohalvaus- ja TIA-potilaat rekisteröidään kansalliseen aivohalvausrekisteriin Riksstrokeen, vertailukohorttia voidaan seurata Riksstroken kautta sallien uusiutumisen ja mRS:n vertailun 3 ja 12 kuukauden jälkeen sekä kaikkien syiden kuolleisuuden vertailun ryhmien välillä.