Lo Studio sull'Eziologia dell'Ictus e sulle Malattie Vascolari nell'Ictus e nel TIA - Uno Studio Clinico che Analizza gli Effetti sulla Salute Cardiovascolare e sulle Malattie con un'Indagine Estesa sulle Condizioni Causative dell'Ictus e sulle Malattie Cardiovascolari Concomitanti nei Pazienti Ricoverati per Ictus Acuto o TIA (SALSA)

Background

L'ictus e il TIA sono causati da disturbi circolatori nella vascolarizzazione cerebrale, ma i meccanismi eziologici variano notevolmente. Nella pratica clinica in Svezia oggi, i pazienti con ictus e TIA vengono indagati con l'obiettivo di trovare la causa primaria dell'evento ischemico acuto, dopo di che viene avviato il trattamento preventivo. Oltre all'identificazione della presunta eziologia causale, le eziologie e i fattori di rischio dell'ictus subclinico concomitanti non vengono esaminati di routine, nonostante il fatto che la presenza di multiple eziologie cerebrovascolari probabilmente comporti un rischio aumentato di recidiva dell'ictus. Inoltre, le linee guida nazionali non raccomandano una valutazione eziologica completa o lo screening per altre malattie vascolari nei pazienti con ictus acuto e TIA, anche se la malattia vascolare generale comporta un rischio aumentato per eventi vascolari ricorrenti. Ciò complica il passaggio verso un trattamento preventivo individualizzato basato su una strategia di stratificazione del rischio.

Obiettivi/Ipotesi

L'obiettivo dello studio SALSA è indagare in una popolazione ospedaliera consecutiva e rappresentativa con pazienti con ictus e TIA (coorte di studio):

1. La prevalenza di una/multiple eziologie di malattia cerebrovascolare classificate secondo sistemi di classificazione noti come TOAST e ASCOD.

   Ipotesi: Una proporzione significativa di pazienti con ictus/TIA ha due o più potenziali eziologie di ictus subclinico/clinico.

2. La presenza concomitante di rigidità arteriosa, ipertensione e/o malattia arteriosa periferica, che riflette la malattia vascolare macrovascolare in più territori vascolari, e la sua associazione con l'eziologia dell'ictus, la gravità clinica e l'estensione radiologica dell'infarto/emorragia intracerebrale.

   Ipotesi: La presenza di altre malattie macrovascolari nei pazienti con ictus/TIA è più alta di quanto riportato in precedenza e differisce tra diversi sottogruppi all'interno di questa popolazione di pazienti.

3. La prevalenza e i livelli di biomarcatori infiammatori, neuronali e metabolici nel sangue e nelle urine dopo un ictus/TIA e la loro associazione con il sottotipo di ictus e il rischio di recidiva.

   Ipotesi: I biomarcatori che indicano un rischio aumentato di nuovi eventi vascolari possono essere utilizzati per prevedere il rischio di futuri eventi vascolari nei pazienti con ictus/TIA.

4. La prevalenza di cardiomiopatia atriale sinistra con ecocardiografia e definita secondo il documento di consenso EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE in gruppi con o senza fibrillazione atriale (FA) concomitante e in relazione ai biomarcatori infiammatori e alla futura diagnosi di fibrillazione atriale e/o ictus ischemico.

   Ipotesi: La cardiomiopatia atriale sinistra è una condizione associata sia alla FA che al rischio di embolia cardiaca e ictus ischemico/TIA, e l'infiammazione sottostante può fornire un terreno fertile per il rimodellamento atriale.

5. La differenza nel rischio di futuri eventi cardiovascolari (CVE) tra diversi gruppi di pazienti con ictus/TIA basata su condizioni eziologiche sottostanti e malattia vascolare macrovascolare per identificare gruppi a rischio all'interno della popolazione con ictus.

   Ipotesi: Diverse condizioni eziologiche individuali e combinazioni di malattie vascolari implicano rischi diversi per futuri CVE.

6. La differenza nel rischio di futuri CVE tra il gruppo più estesamente indagato con trattamento farmacologico esteso personalizzato (coorte di studio) e i pazienti indagati e trattati secondo le linee guida attuali (coorte di confronto).

   Ipotesi: Un rischio inferiore di recidiva o altri futuri CVE è il beneficio dell'indagine e del trattamento estesi.

7. La differenza nell'aderenza ai farmaci prescritti nel gruppo più estesamente indagato e trattato rispetto a studi precedenti sull'aderenza al trattamento farmacologico in gruppi di pazienti con malattia cardio-/cerebrovascolare.

   Ipotesi: Esiste una maggiore aderenza in un gruppo che ha subito un'indagine più estesa, una maggiore comprensione del rischio vascolare cumulativo e, se necessario, un trattamento profilattico ampliato.

8. Presenza di depressione post-ictus/TIA e associazione con 1) eziologia dell'ictus e 2) biomarcatori infiammatori.

Ipotesi: Esiste un'associazione tra depressione dopo ictus/TIA e, rispettivamente, eziologia dell'ictus e biomarcatori infiammatori.

Metodo

La popolazione di origine è costituita da pazienti >18 anni con ictus ischemico/TIA ricoverati nell'Unità Ictus dell'Ospedale Danderyd durante il periodo di inclusione. Lo studio pilota (n=50) è stato incluso nella primavera del 2023, e l'inclusione nello studio principale (n=550) è iniziata nell'autunno del 2023. Con un totale di 550 partecipanti allo studio, abbiamo un potere dell'80% per rilevare una differenza di 5 punti percentuali nel tasso di recidiva degli esiti cardiovascolari e cerebrovascolari dopo 5 anni con un livello di significatività del 5% e considerando una perdita al follow-up del 20%.

Screening, consenso e assegnazione della coorte: Tutti i pazienti ricoverati nell'Unità Ictus dell'Ospedale Danderyd vengono sottoposti a screening per lo studio, e ogni quarto paziente ricoverato nell'Unità Ictus viene chiesto consecutivamente. Il motivo per cui non pianifichiamo di chiedere a tutti i pazienti è che lo studio è pragmatico, e i vincoli di capacità riguardanti le risorse di indagine, specialmente i laboratori di radiologia e fisiologia, devono essere considerati.

I restanti tre su quattro pazienti ricoverati nell'Unità Ictus dell'Ospedale Danderyd, durante il periodo di inclusione sono assegnati alla coorte di confronto. Questa coorte include anche pazienti che non potevano prendere una decisione informata sul consenso o che non desideravano partecipare allo studio. Tuttavia, questi pazienti sono categorizzati come pazienti sottoposti a screening e saranno quindi distinti dal resto della coorte di confronto nelle analisi dei dati Riksstroke.

Mappatura eziologica Coorte di studio: I partecipanti allo studio subiscono un'indagine eziologica completa dell'ictus secondo il protocollo, indipendentemente dal fatto che la causa scatenante dell'evento cerebrovascolare sia stata identificata o meno.

• Tomografia computerizzata (TC) del cervello. La classificazione di un potenziale infarto viene eseguita secondo scale di punteggio radiologico per l'estensione dell'infarto: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) e Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• Angiografia TC per la visualizzazione di potenziali patologie nei vasi pre- e intracerebrali come occlusioni, stenosi non significative e significative, e descrizione e localizzazione delle lesioni aterosclerotiche in generale.
• Duplex carotideo (ecografia) con analisi macroscopica estesa delle placche aterosclerotiche nell'arteria carotide interna, stima dello spessore dell'intima-media e della distensibilità carotidea, cioè rigidità arteriosa nell'arteria carotide comune.
• Telemetria ECG in pazienti ricoverati per tutti i pazienti con ictus ischemico/TIA senza diagnosi di fibrillazione atriale (FA) parossistica/cronica.
• Registrazione ECG a lungo termine ambulatoriale con 1) Thumb-ECG, cioè screening per FA per 3 settimane con il paziente che posiziona i pollici sugli elettrodi del dispositivo per 30 secondi al mattino e alla sera, e quando sintomatico, o 2) ECG Holter, cioè monitoraggio ECG continuo ambulatoriale, per 24-72 ore per pazienti con ictus ischemico/TIA senza FA nota.
• Risonanza magnetica (MRI) del cervello in tutti i pazienti con ictus (non TIA) indipendentemente dall'evento cerebrovascolare ischemico o emorragico. Segni di malattia microvascolare, ad esempio cambiamenti della sostanza bianca sono classificati secondo la scala di Fazekas. Inoltre, i criteri di Boston modificati sono utilizzati per valutare la presenza di angiopatia amiloide cerebrale (CAA) come fattore di rischio per future emorragie intracerebrali. Inoltre, la classificazione dell'infarto viene eseguita secondo scale di punteggio radiologico per l'estensione dell'infarto: ASPECTS e PC-ASPECTS.
• Esami del sangue di routine: misurazioni ripetute del glucosio nelle prime 24 ore, HbA1c, pannello lipidico a digiuno, pannelli epatici, elettroliti ed ematici, APTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) e PK-INR.
• Nei partecipanti allo studio <60 anni, viene eseguita una valutazione della coagulazione (Antitrombina, DNA del Fattore II, DNA del Fattore V, Cardiolipina IgM, Cardiolipina IgG, Proteina C) per identificare pazienti con trombogenicità aumentata.
• L'ecocardiografia viene eseguita su tutti i partecipanti allo studio per indagare la presenza di fonti emboliche cardiache come trombo dell'appendice atriale, aumento del contrasto spontaneo, forame ovale pervio, aneurisma del setto atriale, e morfologia con segni di patologia atriale come atri ingranditi e pattern di flusso e/o movimento patologici che indicano la presenza di FA/rischio di trombosi. L'ecocardiografia transesofagea (TEE) viene eseguita in pazienti ≤60 anni per una diagnosi ottimale del forame ovale pervio e dell'aneurisma del setto atriale e per un esame approfondito delle deviazioni nell'appendice atriale sinistra. L'ecocardiografia transtoracica (TTE) viene eseguita su pazienti >60 anni di età.

Coorte di confronto: I pazienti ricoverati nell'Unità Ictus durante il periodo di inclusione subiscono un'indagine eziologica di routine secondo le linee guida nazionali e locali presso la Clinica Neurologica dell'Ospedale Danderyd.

Mappatura della malattia macrovascolare (solo coorte di studio) I partecipanti allo studio vengono indagati alla visita di follow-up dopo 3 mesi per la presenza di malattia macrovascolare extracerebrale. La valutazione consiste nella misurazione indiretta della rigidità arteriosa, nel monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore e nella misurazione automatica dell'indice caviglia-braccio (ABI).

Misurazione indiretta della rigidità arteriosa: La rigidità arteriosa sarà quantificata attraverso la stima indiretta della rigidità arteriosa utilizzando due diversi strumenti di misurazione: Arteriograph (TensioMed) e Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, che è facile da usare ed è stato validato in varie popolazioni, misura la pressione sanguigna per mezzo di oscillometria nell'arteria brachiale. Vengono forniti i parametri di rigidità arteriosa velocità dell'onda di polso, misura della rigidità arteriosa, e l'indice di amplificazione, misura della funzione endoteliale e della resistenza nelle arterie periferiche.

Con Microlife WatchBP Office Vascular, la velocità dell'onda di polso caviglia-braccio è stimata in modo non invasivo utilizzando l'oscillometria tramite un bracciale sul braccio superiore e uno sulla caviglia dello stesso lato.

Con due diverse misure della rigidità arteriosa, otterremo più informazioni sulla condizione dei vasi ma avremo anche l'opportunità di validare Microlife contro Arteriograph in una coorte di ictus.

Monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore: Il monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore, specialmente i valori notturni, è superiore nel predire eventi cardiovascolari fatali e non fatali e la mortalità per tutte le cause rispetto ai valori di pressione arteriosa misurati in contesto clinico. Il bracciale per la pressione arteriosa GE Healthcare Tonoport VI con un dispositivo di misurazione collegato è applicato da un infermiere nell'Unità Ictus, dopo di che il paziente riceve un diario per segnalare le proprie attività e eventuali sintomi. Il dispositivo viene scollegato dopo un giorno, e i risultati sono interpretati da un medico dell'ictus affiliato all'unità addestrato nell'interpretazione del monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore. I parametri valutati includono le pressioni arteriose medie diurne e notturne, la variabilità della pressione arteriosa e la presenza/assenza del calo notturno della pressione arteriosa.

Misurazione ABI: La malattia arteriosa periferica è diagnosticata e classificata utilizzando l'ABI, un indice tra la pressione sanguigna in una caviglia e il braccio dello stesso lato. La pressione alla caviglia è stata tradizionalmente misurata con un Doppler penna portatile, ma la tecnica è macchinosa e difficile da gestire per utenti inesperti. Utilizzeremo Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), un misuratore ABI automatico non invasivo con quattro bracciali per la pressione sanguigna collegati a ciascun arto. Oltre all'ABI, i dati pletismografici di volume forniscono informazioni sulla forma dell'onda di polso. Il metodo è meno sensibile alle variazioni nella compressibilità dei vasi rispetto al Doppler tradizionale, che non può misurare in modo affidabile l'ABI in pazienti con diabete e sclerosi mediale arteriosa, ad esempio, e può quindi essere utilizzato come complemento all'ABI in questi pazienti.

Follow-up

Coorte di studio: Visita di follow-up presso l'Unità Ictus dopo 3 mesi +/- 2 settimane e dopo 12 mesi +/- 1 mese. Esami e risultati nello studio sono rivisti insieme al partecipante allo studio e le azioni raccomandate (cambiamenti nello stile di vita, farmaci, follow-up, necessità di riferimenti, ecc.) sono discusse.

Coorte di confronto: Il follow-up presso l'Unità Ictus viene effettuato secondo le routine locali dopo circa 3 mesi.

Prelievi di sangue e urine (solo coorte di studio) Alla visita di follow-up o in connessione con le indagini vascolari ambulatoriali, i partecipanti allo studio sottoporranno esami del sangue di routine a digiuno per il follow-up dei lipidi e dello stato epatico, nonché campioni di urina per l'analisi del rapporto albumina/creatinina e urina congelata per analisi successive. Inoltre, campioni di plasma e sangue intero sono congelati e conservati in una Biobanca a -80°C per analisi successive di marcatori infiammatori e metabolici utilizzando tecniche ELISA tradizionali nonché analisi Olink e DNA su sangue intero. Le analisi metabolomiche saranno eseguite sia nel plasma che nelle urine.

Valutazione del deterioramento funzionale e della cognizione (solo coorte di studio) Alla visita di follow-up, i partecipanti allo studio subiscono una valutazione della disabilità residua e della dipendenza dall'assistenza altrui utilizzando la scala di Rankin modificata (mRS) e una valutazione dello stato cognitivo utilizzando il Montreal Cognitive Assessment (MoCA), entrambi eseguiti da un medico certificato nell'uso di queste scale di valutazione.

Per valutare la presenza di depressione post-ictus, ai partecipanti viene data la scala di depressione PHQ-9 prima delle visite di follow-up. I risultati su PHQ-9 saranno successivamente analizzati in relazione ai biomarcatori infiammatori.

Follow-up tramite registri Coorte di studio: Dopo l'inclusione e il follow-up presso l'Unità Ictus, i partecipanti allo studio saranno seguiti prospetticamente nei registri nazionali svedesi come il registro nazionale dell'ictus, Riksstroke, il Registro Nazionale dei Pazienti contenente tutte le cure ospedaliere in Svezia, il Registro delle Cause di Morte che registra tutti i deceduti in Svezia, e il Registro delle Prescrizioni con dati su tutti i farmaci prescritti ritirati per mettere in relazione i risultati degli esami e delle analisi di laboratorio nello studio con futuri eventi cardiovascolari, fibrillazione atriale in relazione alla patologia atriale all'ecocardiografia, e altre morbidità e mortalità per tutte le cause. Per valutare la conformità alle prescrizioni di farmaci, saranno effettuati estratti dal Registro delle Prescrizioni riguardanti la dispensazione di farmaci prescritti durante l'insorgenza acuta dell'ictus.

Coorte di confronto: Poiché tutti i pazienti con ictus e TIA ricoverati nell'Unità Ictus dell'Ospedale Danderyd sono registrati nel registro nazionale dell'ictus Riksstroke, la coorte di confronto può essere seguita tramite Riksstroke consentendo il confronto della recidiva e della mRS dopo 3 e 12 mesi nonché della mortalità per tutte le cause tra i gruppi.