El Estudio de Etiología del Accidente Cerebrovascular y Enfermedad Vascular en Accidente Cerebrovascular y AIT - Un Estudio Clínico que Analiza los Efectos en la Salud Cardiovascular y la Enfermedad con una Investigación Extendida sobre las Condiciones Causantes del Accidente Cerebrovascular y la Enfermedad Cardiovascular Concomitante en Pacientes Ingresados por Accidente Cerebrovascular Agudo o AIT (SALSA)

Antecedentes

El ictus y el AIT están causados por trastornos circulatorios en la vasculatura cerebral, pero los mecanismos etiológicos varían enormemente. En la práctica clínica actual en Suecia, los pacientes con ictus y AIT son investigados con el objetivo de encontrar la causa primaria del evento isquémico agudo, tras lo cual se inicia el tratamiento preventivo. Más allá de identificar la etiología causal propuesta, las etiologías subclínicas concomitantes del ictus y los factores de riesgo no se examinan de forma rutinaria, a pesar de que la presencia de múltiples etiologías cerebrovasculares probablemente supone un mayor riesgo de recurrencia del ictus. Además, las guías nacionales no recomiendan una evaluación etiológica completa ni un cribado de otras enfermedades vasculares en pacientes con ictus agudo y AIT, aunque la enfermedad vascular general supone un mayor riesgo de eventos vasculares recurrentes. Esto complica el cambio hacia un tratamiento preventivo individualizado basado en una estrategia de estratificación del riesgo.

Objetivos/Hipótesis

El objetivo del estudio SALSA es investigar en una población hospitalaria consecutiva y representativa con pacientes de ictus y AIT (cohorte de estudio):

1. La prevalencia de una/múltiples etiologías de enfermedad cerebrovascular clasificadas según sistemas de clasificación conocidos como TOAST y ASCOD.

   Hipótesis: Una proporción significativa de pacientes con ictus/AIT tienen dos o más etiologías potenciales subclínicas/clínicas del ictus.

2. La presencia de rigidez arterial concomitante, hipertensión y/o enfermedad arterial periférica, que refleje enfermedad vascular macrovascular en múltiples territorios vasculares, y su asociación con la etiología del ictus, la gravedad clínica y la extensión radiológica del infarto/hemorragia intracerebral.

   Hipótesis: La presencia de otras enfermedades macrovasculares en pacientes con ictus/AIT es mayor de lo reportado previamente y difiere entre diferentes subgrupos dentro de esta población de pacientes.

3. La prevalencia y los niveles de biomarcadores inflamatorios, neuronales y metabólicos en sangre y orina después de un ictus/AIT y su asociación con el subtipo de ictus y el riesgo de recurrencia.

   Hipótesis: Los biomarcadores que indican un mayor riesgo de nuevos eventos vasculares pueden utilizarse para predecir el riesgo de eventos vasculares futuros en pacientes con ictus/AIT.

4. La prevalencia de miocardiopatía auricular izquierda con ecocardiografía y definida según el documento de consenso EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE en grupos con o sin fibrilación auricular (FA) concomitante y en relación con biomarcadores inflamatorios y el diagnóstico futuro de fibrilación auricular y/o ictus isquémico.

   Hipótesis: La miocardiopatía auricular izquierda es una condición asociada tanto con la FA como con el riesgo de embolia cardíaca e ictus isquémico/AIT, y la inflamación subyacente puede proporcionar un caldo de cultivo para el remodelado auricular.

5. La diferencia en el riesgo de eventos cardiovasculares futuros (ECV) entre diferentes grupos de pacientes con ictus/AIT basada en condiciones etiológicas subyacentes y enfermedad vascular macrovascular para identificar grupos de riesgo dentro de la población con ictus.

   Hipótesis: Diferentes condiciones etiológicas individuales y combinaciones de enfermedades vasculares implican diferentes riesgos para ECV futuros.

6. La diferencia en el riesgo de ECV futuros entre el grupo más extensamente investigado con tratamiento farmacológico extendido individualizado (cohorte de estudio) y los pacientes investigados y tratados según las guías actuales (cohorte de comparación).

   Hipótesis: Un menor riesgo de recurrencia u otros ECV futuros es el beneficio de la investigación y el tratamiento extendidos.

7. La diferencia en la adherencia a los medicamentos prescritos en el grupo más extensamente investigado y tratado en comparación con estudios previos sobre adherencia al tratamiento farmacológico en grupos de pacientes con enfermedad cardio-/cerebrovascular.

   Hipótesis: Existe una mayor adherencia en un grupo que ha sido sometido a una investigación más extensa, una mayor comprensión del riesgo vascular acumulativo y, si es necesario, un tratamiento profiláctico ampliado.

8. Presencia de depresión post-ictus/AIT y asociación con 1) etiología del ictus y 2) biomarcadores inflamatorios.

Hipótesis: Existe una asociación entre la depresión después del ictus/AIT y la etiología del ictus y los biomarcadores inflamatorios, respectivamente.

Método

La población fuente consiste en pacientes >18 años con ictus isquémico/AIT ingresados en la Unidad de Ictus del Hospital Danderyd durante el período de inclusión. El estudio piloto (n=50) se incluyó en la primavera de 2023, y la inclusión en el estudio principal (n=550) comenzó en el otoño de 2023. Con un total de 550 participantes del estudio, tenemos un 80% de potencia para detectar una diferencia de 5 puntos porcentuales en la tasa de recurrencia de resultados cardiovasculares y cerebrovasculares después de 5 años con un nivel de significancia del 5% y teniendo en cuenta una pérdida del 20% en el seguimiento.

Cribado, consentimiento y asignación de cohortes: Todos los pacientes ingresados en la Unidad de Ictus del Hospital Danderyd son cribados para el estudio, y se pregunta consecutivamente a uno de cada cuatro pacientes ingresados en la Unidad de Ictus. La razón por la que no planeamos preguntar a todos los pacientes es que el estudio es pragmático, y deben considerarse las limitaciones de capacidad respecto a los recursos de investigación, especialmente los laboratorios de radiología y fisiología.

Los tres restantes de cada cuatro pacientes ingresados en la Unidad de Ictus del Hospital Danderyd durante el período de inclusión son asignados a la cohorte de comparación. Esta cohorte también incluye a pacientes que no pudieron tomar una decisión informada sobre el consentimiento o que no desearon participar en el estudio. Sin embargo, estos pacientes se categorizan como pacientes de cribado y, por lo tanto, se distinguirán del resto de la cohorte de comparación en los análisis de datos de Riksstroke.

Mapeo etiológico Cohorte de estudio: Los participantes del estudio se someten a una investigación etiológica completa del ictus según el protocolo, independientemente de si se ha identificado o no la causa desencadenante del evento cerebrovascular.

• Tomografía computarizada (TC) del cerebro. La graduación de un posible infarto se realiza según escalas de puntuación radiológica para la extensión del infarto: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) y Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• Angiografía por TC para la visualización de posibles patologías en los vasos pre- e intracerebrales, como oclusiones, estenosis no significativas y significativas, y descripción y localización de lesiones ateroscleróticas en general.
• Duplex carotídeo (ultrasonido) con análisis macroscópico ampliado de placas ateroscleróticas en la arteria carótida interna, estimación del grosor de la íntima-media y distensibilidad carotídea, es decir, rigidez arterial en la arteria carótida común.
• Telemetría ECG intrahospitalaria para todos los pacientes con ictus isquémico/AIT sin diagnóstico de fibrilación auricular (FA) paroxística/crónica.
• Registro ECG ambulatorio a largo plazo con 1) ECG de pulgar, es decir, cribado de FA durante 3 semanas con el paciente colocando sus pulgares en los electrodos del dispositivo durante 30 segundos por la mañana y por la noche, y cuando sea sintomático, o 2) ECG Holter, es decir, monitorización ECG continua ambulatoria, durante 24-72 horas para pacientes con ictus isquémico/AIT sin FA conocida.
• Imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro en todos los pacientes con ictus (no AIT) independientemente de si el evento cerebrovascular es isquémico o hemorrágico. Los signos de enfermedad microvascular, por ejemplo, cambios en la sustancia blanca, se gradúan según la escala de Fazekas. Además, se utilizan los criterios de Boston modificados para evaluar la presencia de angiopatía amiloide cerebral (AAC) como factor de riesgo para futuras hemorragias intracerebrales. Además, la graduación del infarto se realiza según escalas de puntuación radiológica para la extensión del infarto: ASPECTS y PC-ASPECTS.
• Pruebas de sangre de rutina: mediciones repetidas de glucosa durante las primeras 24 horas, HbA1c, panel de lípidos en ayunas, hígado, electrolitos y paneles sanguíneos, TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activado) y INR-PK.
• En participantes del estudio <60 años, se realiza una evaluación de la coagulación (Antitrombina, ADN del Factor II, ADN del Factor V, IgM de cardiolipina, IgG de cardiolipina, Proteína C) para identificar pacientes con trombogenicidad aumentada.
• Se realiza ecocardiografía a todos los participantes del estudio para investigar la presencia de fuentes embólicas cardíacas como trombo del apéndice auricular, contraste espontáneo aumentado, foramen oval permeable, aneurisma del tabique auricular y morfología con signos de patología auricular como aurículas agrandadas y patrones de flujo y/o movimiento patológicos que indiquen la presencia de FA/riesgo de trombosis. Se realiza ecocardiografía transesofágica (ETE) en pacientes ≤60 años para un diagnóstico óptimo de foramen oval permeable y aneurisma del tabique auricular y para un examen exhaustivo de desviaciones en el apéndice auricular izquierdo. Se realiza ECG transtorácico (ETT) en pacientes >60 años.

Cohorte de comparación: Los pacientes ingresados en la Unidad de Ictus durante el período de inclusión se someten a una investigación etiológica de rutina según las guías nacionales y locales de la Clínica de Neurología del Hospital Danderyd.

Mapeo de enfermedad macrovascular (solo cohorte de estudio) Los participantes del estudio son investigados en la visita de seguimiento después de 3 meses para detectar la presencia de enfermedad macrovascular extracerebral. La evaluación consiste en la medición indirecta de la rigidez arterial, la monitorización de la presión arterial de 24 horas y la medición automática del índice tobillo-brazo (ITB).

Medición indirecta de la rigidez arterial: La rigidez arterial se cuantificará mediante la estimación indirecta de la rigidez arterial utilizando dos instrumentos de medición diferentes: Arteriograph (TensioMed) y Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, que es fácil de usar y ha sido validado en diversas poblaciones, mide la presión arterial mediante oscilometría en la arteria braquial. Proporciona los parámetros de rigidez arterial: velocidad de la onda del pulso, medida de la rigidez arterial, y el índice de aumento, medida de la función endotelial y la resistencia en las arterias periféricas.

Con Microlife WatchBP Office Vascular, se estima la velocidad de la onda del pulso tobillo-brazo de forma no invasiva utilizando oscilometría a través de un manguito en el brazo superior y otro en el tobillo del mismo lado.

Con dos medidas diferentes de rigidez arterial, obtendremos más información sobre el estado de los vasos, pero también tendremos la oportunidad de validar Microlife contra Arteriograph en una cohorte de ictus.

Monitorización de la presión arterial de 24 horas: La monitorización de la presión arterial de 24 horas, especialmente los valores nocturnos, es superior en la predicción de eventos cardiovasculares fatales y no fatales y la mortalidad por todas las causas en comparación con los valores de presión arterial medidos en el contexto clínico. El manguito de presión arterial GE Healthcare Tonoport VI con un dispositivo de medición adjunto es colocado por una enfermera en la Unidad de Ictus, después de lo cual el paciente recibe un diario para reportar sus actividades y cualquier síntoma. El dispositivo se desconecta después de un día, y los resultados son interpretados por un médico de ictus afiliado a la unidad capacitado en la interpretación de la monitorización de la presión arterial de 24 horas. Los parámetros evaluados incluyen las presiones arteriales medias diurnas y nocturnas, la variabilidad de la presión arterial y la presencia/ausencia de descenso nocturno de la presión arterial.

Medición del ITB: La enfermedad arterial periférica se diagnostica y gradúa utilizando el ITB, un índice entre la presión arterial en un tobillo y el brazo del mismo lado. La presión arterial del tobillo se ha medido tradicionalmente con un Doppler de lápiz manual, pero la técnica es engorrosa y difícil de manejar para usuarios inexpertos. Utilizaremos Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife), un medidor automático de ITB no invasivo con cuatro manguitos de presión arterial conectados a cada extremidad. Además del ITB, los datos pletismográficos de volumen proporcionan información sobre la forma de la onda del pulso. El método es menos sensible a las variaciones en la compresibilidad de los vasos que el Doppler tradicional, que no puede medir de manera fiable el ITB en pacientes con diabetes y esclerosis medial arterial, por ejemplo, y por lo tanto puede utilizarse como complemento al ITB en estos pacientes.

Seguimiento

Cohorte de estudio: Visita de seguimiento en la Unidad de Ictus después de 3 meses +/- 2 semanas y después de 12 meses +/- 1 mes. Se revisan los exámenes y hallazgos del estudio junto con el participante del estudio y se discuten las acciones recomendadas (cambios en el estilo de vida, medicamentos, seguimiento, necesidad de derivaciones, etc.).

Cohorte de comparación: El seguimiento en la Unidad de Ictus se realiza según las rutinas locales después de aproximadamente 3 meses.

Muestreo de sangre y orina (solo cohorte de estudio) En la visita de seguimiento o en relación con las investigaciones vasculares ambulatorias, los participantes del estudio enviarán pruebas de sangre de rutina en ayunas para el seguimiento de lípidos y estado hepático, así como muestras de orina para el análisis de la relación albúmina/creatinina y orina congelada para análisis posteriores. Además, se congelan y almacenan muestras de plasma y sangre total en un Biobanco a -80°C para el análisis posterior de marcadores inflamatorios y metabólicos utilizando técnicas ELISA tradicionales, así como análisis Olink y de ADN en sangre total. Se realizarán análisis metabolómicos tanto en plasma como en orina.

Evaluación del deterioro funcional y la cognición (solo cohorte de estudio) En la visita de seguimiento, los participantes del estudio se someten a una evaluación de la discapacidad residual y la dependencia de la asistencia de otros utilizando la Escala de Rankin modificada (mRS) y una evaluación del estado cognitivo utilizando la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), ambas realizadas por un médico certificado en el uso de estas escalas de calificación.

Para evaluar la presencia de depresión post-ictus, se entrega a los participantes la escala de depresión PHQ-9 antes de las visitas de seguimiento. Los resultados del PHQ-9 se analizarán posteriormente en relación con los biomarcadores inflamatorios.

Seguimiento a través de registros Cohorte de estudio: Después de la inclusión y el seguimiento en la Unidad de Ictus, los participantes del estudio serán seguidos prospectivamente en registros nacionales suecos como el registro nacional de ictus, Riksstroke, el Registro Nacional de Pacientes que contiene toda la atención hospitalaria en Suecia, el Registro de Causas de Muerte que registra a todos los fallecidos en Suecia, y el Registro de Prescripciones con datos sobre todos los medicamentos prescritos recuperados para relacionar los hallazgos de los exámenes y análisis de laboratorio en el estudio con eventos cardiovasculares futuros, fibrilación auricular en relación con la patología auricular en la ecocardiografía, y otras morbilidades y la mortalidad por todas las causas. Para evaluar el cumplimiento de las prescripciones de medicamentos, se realizarán extractos del Registro de Prescripciones respecto a la dispensación de medicamentos prescritos durante el inicio agudo del ictus.

Cohorte de comparación: Dado que todos los pacientes con ictus y AIT ingresados en la Unidad de Ictus del Hospital Danderyd están registrados en el registro nacional de ictus Riksstroke, la cohorte de comparación puede ser seguida a través de Riksstroke, permitiendo la comparación de la recurrencia y la mRS después de 3 y 12 meses, así como la mortalidad por todas las causas entre grupos.