De Stroke Aetiology and VascuLar Disease in Stroke and TIA-studie - Een klinische studie die de effecten op cardiovasculaire gezondheid en ziekte analyseert met een uitgebreid onderzoek naar aandoeningen die een beroerte veroorzaken en gelijktijdige cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten die zijn opgenomen voor een acute beroerte of TIA (SALSA)

Achtergrond

Een beroerte en TIA worden veroorzaakt door circulatiestoornissen in de cerebrale vasculatuur, maar de etiologische mechanismen variëren sterk. In de huidige klinische praktijk in Zweden worden patiënten met een beroerte en TIA onderzocht met als doel de primaire oorzaak van het acute ischemische event te vinden, waarna preventieve behandeling wordt gestart. Naast het identificeren van de voorgestelde causale etiologie worden gelijktijdige subklinische beroerte-etiologieën en risicofactoren niet routinematig onderzocht, ondanks het feit dat de aanwezigheid van meerdere cerebrovasculaire etiologieën waarschijnlijk een verhoogd risico op beroerterecidief met zich meebrengt. Bovendien bevelen nationale richtlijnen geen volledige etiologische beoordeling of screening op andere vaatziekten aan bij acute beroerte- en TIA-patiënten, ook al brengt algemene vaatziekte een verhoogd risico op recidiverende vasculaire events met zich mee. Dit bemoeilijkt de verschuiving naar geïndividualiseerde preventieve behandeling op basis van een risicostratificatiestrategie.

Doelstellingen/Hypothesen

Het doel van de SALSA-studie is om in een opeenvolgende, representatieve ziekenhuispopulatie met beroerte- en TIA-patiënten (studiecohort) te onderzoeken:

1. De prevalentie van één/meerdere cerebrovasculaire ziekte-etiologieën geclassificeerd volgens bekende classificatiesystemen zoals TOAST en ASCOD.

   Hypothese: Een aanzienlijk deel van de beroerte-/TIA-patiënten heeft twee of meer potentiële subklinische/klinische beroerte-etiologieën.

2. De aanwezigheid van gelijktijdige arteriële stijfheid, hypertensie en/of perifeer arterieel vaatlijden, als weerspiegeling van macrovasculair vaatlijden in meerdere vasculaire gebieden, en de associatie met beroerte-etiologie, klinische ernst en radiologische omvang van infarct/intracerebrale bloeding.

   Hypothese: De aanwezigheid van andere macrovasculaire ziekten bij beroerte-/TIA-patiënten is hoger dan eerder gerapporteerd en verschilt tussen verschillende subgroepen binnen deze patiëntenpopulatie.

3. De prevalentie en niveaus van inflammatoire, neuronale en metabole biomarkers in bloed en urine na een beroerte/TIA en hun associatie met beroertesubtype en risico op recidief.

   Hypothese: Biomarkers die wijzen op een verhoogd risico op nieuwe vasculaire events kunnen worden gebruikt om het risico op toekomstige vasculaire events bij beroerte-/TIA-patiënten te voorspellen.

4. De prevalentie van linker atriale cardiomyopathie met echocardiografie en gedefinieerd volgens het EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE-consensusdocument in groepen met of zonder gelijktijdig atriumfibrilleren (AF) en in relatie tot inflammatoire biomarkers en toekomstige diagnose van atriumfibrilleren en/of ischemische beroerte.

   Hypothese: Linker atriale cardiomyopathie is een aandoening geassocieerd met zowel AF als het risico op cardiale embolie en ischemische beroerte/TIA, en onderliggende ontsteking kan een voedingsbodem vormen voor atriale remodeling.

5. Het verschil in risico op toekomstige cardiovasculaire events (CVE) tussen verschillende groepen beroerte-/TIA-patiënten op basis van onderliggende etiologische aandoeningen en macrovasculair vaatlijden om risicogroepen binnen de beroertepopulatie te identificeren.

   Hypothese: Verschillende individuele en combinaties van etiologische aandoeningen en vaatziekten impliceren verschillende risico's voor toekomstige CVE.

6. Het verschil in risico op toekomstige CVE tussen de uitgebreider onderzochte groep met individueel afgestemde uitgebreide farmacologische behandeling (studiecohort) en de patiënten onderzocht en behandeld volgens huidige richtlijnen (vergelijkingscohort).

   Hypothese: Lager risico op recidief of andere toekomstige CVE is het voordeel van uitgebreider onderzoek en behandeling.

7. Het verschil in therapietrouw aan voorgeschreven medicatie in de uitgebreider onderzochte en behandelde groep vergeleken met eerdere studies over therapietrouw aan farmacologische behandeling in patiëntengroepen met cardio-/cerebrovasculaire aandoeningen.

   Hypothese: Grotere therapietrouw bestaat in een groep die een uitgebreider onderzoek heeft ondergaan, meer begrip heeft van het cumulatieve vasculaire risico en, indien nodig, uitgebreide profylactische behandeling.

8. De aanwezigheid van post-beroerte-/TIA-depressie en associatie met 1) beroerte-etiologie en 2) inflammatoire biomarkers.

Hypothese: Er is een associatie tussen depressie na beroerte/TIA en respectievelijk beroerte-etiologie en inflammatoire biomarkers.

Methode

De bronpopulatie bestaat uit patiënten >18 jaar met ischemische beroerte/TIA opgenomen op de Stroke Unit van Danderyd Ziekenhuis tijdens de inclusieperiode. De pilotstudie (n=50) werd in het voorjaar van 2023 geïncludeerd, en inclusie in de hoofdstudie (n=550) startte in het najaar van 2023. Met in totaal 550 studiedeelnemers hebben we 80% power om een verschil van 5 procentpunten te detecteren in het recidiefpercentage van cardiovasculaire en cerebrovasculaire uitkomsten na 5 jaar met een 5% significantieniveau en rekening houdend met 20% uitval tijdens follow-up.

Scrining, toestemming en cohorttoewijzing: Alle patiënten opgenomen op de Stroke Unit van Danderyd Ziekenhuis worden gescreend voor de studie, en elke vierde patiënt opgenomen op de Stroke Unit wordt opeenvolgend gevraagd. De reden dat we niet van plan zijn alle patiënten te vragen, is dat de studie pragmatisch is, en capaciteitsbeperkingen met betrekking tot onderzoeksbronnen, vooral radiologie en fysiologielaboratoria, in overweging moeten worden genomen.

De overige drie van de vier patiënten opgenomen op de Stroke Unit van Danderyd Ziekenhuis, tijdens de inclusieperiode worden toegewezen aan het vergelijkingscohort. Dit cohort omvat ook patiënten die geen geïnformeerde beslissing over toestemming konden nemen of die niet wilden deelnemen aan de studie. Deze patiënten worden echter gecategoriseerd als screeningspatiënten en zullen daarom worden onderscheiden van de rest van het vergelijkingscohort in analyses van Riksstroke-gegevens.

Etiologische mapping Studiecohort: Studiedeelnemers ondergaan een volledig beroerte-etiologisch onderzoek volgens het protocol, ongeacht of de uitlokkende oorzaak van het cerebrovasculaire event is geïdentificeerd of niet.

• Computertomografie (CT) van de hersenen. Gradering van een potentieel infarct wordt gedaan volgens radiologische scoringsschalen voor infarctuitbreiding: Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) en Posterior Circulation ASPECTS (PC-ASPECTS).
• CT-angiografie voor de visualisatie van potentiële pathologie in de pre- en intracerebrale vaten zoals occlusies, niet-significante en significante stenosen, en beschrijving en lokalisatie van atherosclerotische laesies in het algemeen.
• Carotis duplex (echografie) met uitgebreide macroscopische analyse van atherosclerotische plaques in de arteria carotis interna, schatting van intima-media-dikte en carotis distensibiliteit d.w.z. arteriële stijfheid in de arteria carotis communis.
• Inpatient ECG-telemetrie voor alle patiënten met ischemische beroerte/TIA zonder diagnose van paroxysmaal/chronisch atriumfibrilleren (AF).
• Outpatient langdurige ECG-opname met ofwel 1) Duim-ECG, d.w.z. AF-screening gedurende 3 weken waarbij de patiënt zijn/haar duimen op de elektroden van het apparaat plaatst gedurende 30 seconden 's ochtends en 's avonds, en wanneer symptomatisch, of 2) Holter-ECG, d.w.z. ambulante continue ECG-monitoring, gedurende 24-72 uur voor patiënten met ischemische beroerte/TIA zonder bekend AF.
• Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen bij alle beroertepatiënten (niet TIA) ongeacht ischemisch of hemorragisch cerebrovasculair event. Tekenen van microvasculaire ziekte b.v. witte stof veranderingen worden gegradeerd volgens de Fazekas-schaal. Daarnaast worden de gewijzigde Boston-criteria gebruikt om de aanwezigheid van cerebrale amyloïd angiopathie (CAA) te beoordelen als risicofactor voor toekomstige intracerebrale bloeding. Bovendien wordt gradering van infarct gedaan volgens radiologische scoringsschalen voor infarctuitbreiding: ASPECTS en PC-ASPECTS.
• Routine bloedonderzoeken: herhaalde glucosemetingen gedurende de eerste 24 uur, HbA1c, nuchter lipidenpanel, lever-, elektrolyten- en bloedpanelen, APTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) en PK-INR.
• Bij studiedeelnemers <60 jaar wordt een stollingsbeoordeling (Antitrombine, Factor II DNA, Factor V DNA, Cardiolipine IgM, Cardiolipine IgG, Proteïne C) uitgevoerd om patiënten met verhoogde trombogeniciteit te identificeren.
• Echocardiografie wordt uitgevoerd bij alle studiedeelnemers om de aanwezigheid van cardiale emboliebronnen te onderzoeken zoals atriale appendage trombus, verhoogd spontaan contrast, open foramen ovale, atriaal septumaneurysma, en morfologie met tekenen van atriale pathologie zoals vergrote atria en pathologische flow en/of bewegingspatronen die wijzen op de aanwezigheid van AF/risico op trombose. Transoesofageale echocardiografie (TEE) wordt uitgevoerd bij patiënten ≤60 jaar voor optimale diagnose van open foramen ovale en atriaal septumaneurysma en voor een grondig onderzoek van afwijkingen in de linker atriale appendage. Transthoracale ECG (TTE) wordt uitgevoerd bij patiënten >60 jaar.

Vergelijkingscohort: Patiënten opgenomen op de Stroke Unit tijdens de inclusieperiode ondergaan routinematig etiologisch onderzoek volgens nationale en lokale richtlijnen op de Neurologiekliniek van Danderyd Ziekenhuis.

Macrovasculaire ziekte mapping (alleen studiecohort) Studiedeelnemers worden bij het follow-up bezoek na 3 maanden onderzocht op de aanwezigheid van extracerebraal macrovasculair vaatlijden. De beoordeling bestaat uit indirecte meting van arteriële stijfheid, 24-uurs bloeddrukmonitoring en automatische enkel-arm-index (ABI) meting.

Indirecte meting van arteriële stijfheid: Arteriële stijfheid wordt gekwantificeerd door indirecte schatting van arteriële stijfheid met behulp van twee verschillende meetinstrumenten: Arteriograph (TensioMed) en Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife).

Arteriograph, dat gebruiksvriendelijk is en gevalideerd is in verschillende populaties, meet bloeddruk door middel van oscillometrie in de arteria brachialis. De arteriële stijfheidsparameters pulsgolfsnelheid, maat voor arteriële stijfheid, en de augmentatie-index, maat voor endotheelfunctie en weerstand in perifere arteriën worden verstrekt.

Met Microlife WatchBP Office Vascular wordt enkel-arm pulsgolfsnelheid niet-invasief geschat met behulp van oscillometrie via een manchet op de bovenarm en één op de enkel aan dezelfde zijde.

Met twee verschillende maten van arteriële stijfheid zullen we meer informatie verkrijgen over de conditie van de vaten, maar ook de mogelijkheid hebben om Microlife te valideren tegen Arteriograph in een beroortecohort.

24-uurs bloeddrukmonitoring: 24-uurs bloeddrukmonitoring, vooral nachtelijke waarden, is superieur in het voorspellen van fatale en niet-fatale cardiovasculaire events en totale mortaliteit vergeleken met bloeddrukwaarden gemeten in klinische context. De GE Healthcare Tonoport VI bloeddrukmanchet met een bevestigd meetapparaat wordt aangebracht door een verpleegkundige op de Stroke Unit, waarna de patiënt een dagboek ontvangt om zijn/haar activiteiten en eventuele symptomen te rapporteren. Het apparaat wordt na één dag losgekoppeld, en de resultaten worden geïnterpreteerd door een aan de unit verbonden beroertearts die getraind is in het interpreteren van 24-uurs bloeddrukmonitoring. Parameters geëvalueerd omvatten gemiddelde bloeddrukken overdag en 's nachts, bloeddrukvariabiliteit, en de aan-/afwezigheid van nachtelijke bloeddrukdaling.

ABI-meting: Perifeer arterieel vaatlijden wordt gediagnosticeerd en gegradeerd met behulp van ABI, een index tussen de bloeddruk in één enkel en de arm aan dezelfde zijde. Enkelbloeddruk is traditioneel gemeten met een handheld pen Doppler, maar de techniek is omslachtig en moeilijk te hanteren voor onervaren gebruikers. We zullen Microlife WatchBP Office Vascular (Microlife) gebruiken, een niet-invasieve geautomatiseerde ABI-meter met vier verbonden bloeddrukmanchetten aan elk ledemaat. Naast ABI bieden volumeplethysmografische gegevens informatie over de vorm van de pulsgolf. De methode is minder gevoelig voor variaties in vaatcompressibiliteit dan traditionele Doppler, die bijvoorbeeld niet betrouwbaar ABI kan meten bij patiënten met diabetes en arteriële mediasclerose, en kan daarom worden gebruikt als aanvulling op ABI bij deze patiënten.

Follow-up

Studiecohort: Follow-up bezoek op de Stroke Unit na 3 maanden +/- 2 weken en na 12 maanden +/- 1 maand. Onderzoeken en bevindingen in de studie worden samen met de studiedeelnemer besproken en aanbevolen acties (levensstijlveranderingen, medicatie, follow-up, noodzaak voor verwijzingen, etc.) worden besproken.

Vergelijkingscohort: Follow-up op de Stroke Unit wordt gedaan volgens lokale routines na ongeveer 3 maanden.

Bloed- en urinemonsters (alleen studiecohort) Tijdens het follow-up bezoek of in samenhang met de poliklinische vasculaire onderzoeken zullen studiedeelnemers nuchtere routine bloedonderzoeken inleveren voor follow-up van lipiden en leverstatus, evenals urinemonsters voor albumine/creatinine ratio analyse en bevroren urine voor latere analyse. Daarnaast worden plasma- en volbloedmonsters ingevroren en opgeslagen in een Biobank bij -80°C voor latere analyse van inflammatoire en metabole markers met behulp van traditionele ELISA-technieken evenals Olink- en DNA-analyses op volbloed. Metabolomics-analyses zullen worden uitgevoerd in zowel plasma als urine.

Beoordeling van functionele beperking en cognitie (alleen studiecohort) Tijdens het follow-up bezoek ondergaan studiedeelnemers een beoordeling van resterende beperking en afhankelijkheid van hulp van anderen met behulp van de gemodificeerde Rankin-schaal (mRS) en beoordeling van cognitieve status met behulp van de Montreal Cognitive Assessment (MoCA), beide uitgevoerd door een arts gecertificeerd in het gebruik van deze beoordelingsschalen.

Om de aanwezigheid van post-beroerte depressie te beoordelen, krijgen deelnemers de PHQ-9 depressieschaal voor de follow-up bezoeken. Resultaten op PHQ-9 zullen later worden geanalyseerd in relatie tot inflammatoire biomarkers.

Follow-up via registers Studiecohort: Na inclusie en follow-up op de Stroke Unit zullen studiedeelnemers prospectief worden gevolgd in nationale Zweedse registers zoals het nationale beroerteregister, Riksstroke, het Nationale Patiëntenregister met alle intramurale zorg in Zweden, het Overlijdensoorzaakregister dat alle overledenen in Zweden registreert, en het Voorschriftregister met gegevens over alle opgehaalde voorgeschreven medicatie om bevindingen van onderzoeken en laboratoriumanalyses in de studie te relateren aan toekomstige cardiovasculaire events, atriumfibrilleren in relatie tot atriale pathologie op echocardiografie, en andere morbiditeiten en totale mortaliteit. Om therapietrouw aan medicatievoorschriften te beoordelen, zullen extracties uit het Voorschriftregister worden gemaakt met betrekking tot uitgifte van medicatie voorgeschreven tijdens het acute beroertebegin.

Vergelijkingscohort: Aangezien alle beroerte- en TIA-patiënten opgenomen op de Stroke Unit van Danderyd Ziekenhuis zijn geregistreerd in het nationale beroerteregister Riksstroke, kan het vergelijkingscohort via Riksstroke worden gevolgd, waardoor vergelijking van recidief en mRS na 3 en 12 maanden evenals totale mortaliteit tussen groepen mogelijk is.