自己免疫疾患治療におけるBEN301注射の第I相臨床試験

選択基準：

1. 一般的要件

   • 本研究への自発的な参加、書面によるインフォームドコンセントの提供、プロトコルへの遵守の意思と能力。
   • インフォームドコンセント署名時点で年齢18〜70歳（含む）。
   • 予想生存期間≥12ヶ月。

2. 疾患特異的基準 1）全身性強皮症（SSc）

   • 2013年ACR/EULAR全身性強皮症分類基準に基づく全身性強皮症の診断、総スコア≥9。
   • 罹病期間（最初の非レイノー現象の発現からの時間として定義）≤6年。スクリーニング時点で罹病期間が6年を超える場合、治験責任医師が潜在的利益を判断し、BEN301製造施設の医療モニターと協議した上で、参加者を登録することができる。

   • スクリーニング時点で以下の基準の少なくとも1つを満たす活動性疾患の証拠：

     • 修正ロドナン皮膚スコア（mRSS）≥10かつ≤35；
     • 6ヶ月以内の最新評価と比較してmRSSの増加≥3ポイント；
     • 6ヶ月以内の最新評価と比較して、新たな身体部位の関与を伴うmRSSの増加≥2ポイント；
     • 6ヶ月以内に2つの新たな身体部位の関与を伴うmRSSの増加≥1ポイント；
     • 以下の基準を満たす進行性間質性肺疾患（ILD）：

   少なくとも1つの事前治療（シクロホスファミド、メトトレキサート、ミコフェノレート/ミコフェノール酸、ニンテダニブ、リツキシマブ、またはトシリズマブを含む）に対する不十分な反応または不耐容；かつ以下の少なくとも1つ：

   高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）上の進行の証拠；または予測値の80％未満の努力肺活量（FVC）、予測値の80％未満の一酸化炭素拡散能（DLCO）、FVCの減少（絶対値）≥10％の証拠、またはDLCOの減少≥15％を伴うFVCの5％〜9％の減少。

   • 従来の治療法（グルココルチコイドおよび免疫抑制剤）に対する不十分な反応または不耐容。

     2）関節リウマチ（RA）

   • 1987年ACRまたは2010年ACR/EULAR分類基準に基づくRAの診断。
   • 少なくとも1つの従来型合成DMARD（csDMARD）および少なくとも1つの標的合成DMARD（tsDMARD）または生物学的DMARD（bDMARD）に対する不十分な反応、不耐容、または禁忌で、寛解または低疾患活動性を達成できていない。
   • スクリーニング時点で中等度から重度の活動性RA、評価68関節中≥4関節の圧痛関節および評価66関節中≥4関節の腫脹関節として定義。
   • 赤血球沈降速度（ESR）>28mm/時間および/またはC反応性蛋白（CRP）>10mg/L。
   • リウマチ因子（RF）陽性および/または抗シトルリン化蛋白抗体（ACPA）陽性。
   • RA診断からの期間>6ヶ月。3）原発性シェーグレン症候群（pSS）
   • 2016年ACR/EULARシェーグレン症候群分類基準を満たす。
   • 高疾患活動性指数：ESSDAI≥6ポイント。
   • 従来の治療法（グルココルチコイドおよび免疫抑制剤）に対する不十分な反応または不耐容。

   • 抗シェーグレン症候群A（SSA/Ro）および/または抗シェーグレン症候群B（SSB/La）抗体陽性。

     4）特発性炎症性筋疾患（IIM）/皮膚筋炎（DM）/多発性筋炎（PM）

   • 2017年EULAR/ACR分類基準に基づく多発性筋炎（PM）または皮膚筋炎（DM）の疑いまたは確定診断。

   • 中等度から重度のPMまたはDM、以下のパートAとパートBの両方を満たすものとして定義：

     • パートA：徒手筋力テスト（MMT-8）総スコア<142。
     • パートB：以下の5項目のうち少なくとも2項目：

   医師による全体的評価（PhGA、10cm VAS）≥2cm；患者による全体的評価（PtGA、10cm VAS）≥2cm；健康評価質問票-障害指数（HAQ-DI）>0.25；いずれかの筋酵素（CK、LDH、AST、ALT）の上昇≥1.3×正常上限（ULN）；筋炎疾患活動性評価ツール（MDAAT）全身筋外活動性（10cm VAS）≥2cm。

   • あるいは、活動性疾患の存在：12週間以内のMRIまたは筋生検における活動性筋炎症の証拠。

3. 適切な臓器機能

   スクリーニング前7日以内（輸血、造血成長因子2週間以内、または薬剤補正なし）：

   • 骨髄：

     • ヘモグロビン（Hb）≥80g/L；
     • 絶対好中球数（ANC）≥1.5×10⁹/L；
     • 血小板数（PLT）≥50×10⁹/L。
   • 腎機能：クレアチニンクリアランス（CrCl、Cockcroft-Gault式で計算、付録1参照）≥50mL/分（水分補助なし）。
   • 肝機能：血清ALTおよびAST≤2.5×ULN（CK誘発性上昇の例外は治験責任医師が判断可能）；総ビリルビン≤1.5×ULN。
   • 肺機能：室内気酸素飽和度≥92％、酸素補給なし；臨床的に有意な胸水なし。
   • 心機能：左心室駆出率（LVEF）≥40％；心嚢液貯留なし；スクリーニング時の心電図で臨床的に有意な異常なし。
   • 凝固：フィブリノゲン≥1.5g/L；活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN；プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN。

4. 生物学的要件

   • 末梢血中にCD19陽性B細胞が存在すること。
   • 白血球除去術に適した静脈アクセスがあり、白血球除去術の禁忌がないこと。

5. 生殖に関する基準

   • 妊娠可能な女性（WOCBP）は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければならない。（外科的に不妊または少なくとも2年間閉経後の女性は非妊娠可能とみなす）。
   • 性的に活動的なWOCBPおよび男性参加者は、インフォームドコンセント署名時から最終研究治療後1年まで、高度に効果的な避妊法を使用することに同意しなければならず、この期間中に補助生殖のための卵子/精子を提供してはならない。

除外基準：

1. 重度の腎疾患

   • 重度の腎炎またはネフローゼ症候群の既往歴。

   • 重度とは以下のように定義する：

     • 所定の期間内に以下のいずれかの治療を既往に受けたこと：

   腎移植の既往；スクリーニング前3ヶ月以内の透析または血漿交換；スクリーニング前1ヶ月以内のグルココルチコイドパルス療法（プレドニゾン換算で≥500mg/日として定義）。

   o 研究期間中に以下のいずれかの治療が必要なこと：プロトコルで禁止されている薬剤の使用；透析または血漿交換の必要性；腎移植の必要性または計画。

2. 重度の心血管疾患

   • 重度の心血管疾患の既往歴、以下に限定されない：介入を要する症状のある慢性心不全、6ヶ月以内の急性心筋梗塞または冠動脈バイパス術、不安定狭心症、重度の不整脈の既往歴、または脳卒中の既往歴。
   • ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII-IVの心不全。
   • スクリーニング心電図でQTcF間隔>450ms（男性）または>470ms（女性）（Fridericia式：QTcF=QT/(RR^0.33)）。

3. SSc特異的除外

   • 白血球除去術前1週間以内の経口、筋肉内、または静脈内グルココルチコイド（プレドニゾン換算>10mg/日）の投与。（注：参加者の疾患が管理されている場合、治験責任医師は白血球除去術/輸注前の減量を検討してもよい）。
   • 白血球除去術前1週間以内の免疫抑制剤の投与、以下に限定されない：メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンA、アザチオプリン、ミコフェノレート、シロリムス、コルヒチン、またはD-ペニシラミン。

4. RA特異的除外

   • 投与前8週間以内（エタネルセプトの場合は4週間以内）の抗TNF剤の使用。
   • 投与前2週間以内のいずれかのJAK阻害剤の使用。
   • 投与前5半減期未満の他の生物学的製剤または非B細胞枯渇試験薬の使用。

5. pSS特異的除外

   • 二次性シェーグレン症候群の診断（他の自己免疫性疾患または全身性炎症性疾患との重複として定義、例：RA、SLE、強皮症、または特発性炎症性筋疾患）。

   • 治験責任医師が評価した重度の全身性関与、以下を含む：

     o 腎臓、消化器系、心臓、肺、または中枢神経系（皮膚血管炎を除く）を侵す重篤な血管炎；

     o 高用量グルココルチコイドを必要とする活動性中枢神経系または末梢神経系関与；

     o 重度の腎関与（例：GFR<60mL/分）；

     o 重度の肺関与（例：安静時呼吸困難、またはFVC<60％またはDLCO<40％）；

     o 高用量グルココルチコイドを必要とする筋症；

     o リンパ腫。

   • 投与前7日以内のヒアルロン酸ナトリウム点眼薬、人工涙液、人工唾液、または唾液分泌促進剤（例：ピロカルピン）の使用；投与前4週間以内の免疫抑制剤（例：シクロホスファミド、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン）の使用；投与前2週間以内のJAK阻害剤または他のキナーゼ阻害剤の使用；投与前6週間以内の標的生物学的製剤（例：Telitacicept、Belimumab、Abatacept、Adalimumab）の使用。
   • 研究期間中に口渇/眼乾燥を引き起こす薬剤の必要性。

6. IIM特異的除外

   • 封入体筋炎（IBM）、若年性筋炎、薬剤誘発性PM/DM、がん関連PM/DM（PM/DM診断から3年以内に診断されたがんとして定義）、または非炎症性筋疾患（例：筋ジストロフィー）の記録のある参加者。
   • 悪性腫瘍のリスクが高いPM/DM患者。
   • 治験責任医師の判断により、PM/DM以外の原因（例：脳卒中）による永続的な筋力低下。

   • 以下のいずれかの事前治療/処置：

     • 投与前≤1週間以内のIIM関連皮疹に対する局所コルチコステロイドまたは局所免疫調整剤（例：タクロリムス）；
     • 投与前2週間以内のJAK阻害剤；
     • 投与前12週間以内のシクロホスファミド、リツキシマブ、または他の抗CD20抗体；
     • 投与前4週間または5半減期（いずれか長い方）以内の他の試験薬；
     • 投与前2週間以内の>1つの免疫抑制剤、>1つの抗マラリア剤、または免疫抑制剤と抗マラリア剤の併用療法。
7. 他の自己免疫疾患 • 対象適応症以外の他の自己免疫疾患の既往歴、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、抗糸球体基底膜病、ベーチェット病、または高安動脈炎を含む。

8. 悪性腫瘍

   • 登録前5年以内の悪性腫瘍の既往歴、腫瘍関連PM/DM患者を含む。例外：外科的に切除され治癒した非黒色腫皮膚がん、子宮頸部上皮内癌、限局性前立腺がん、低悪性度膀胱がん、乳房の乳管内癌、または過去2年間に再発の証拠がなく治療を必要としない治癒患者。

9. 過敏症

   • BEN301または研究薬のいずれかの成分に対する既知のアレルギー、過敏症、不耐容、または禁忌；または重度のアレルギー反応の既往歴。

10. 事前の細胞療法

    • 自己/同種造血幹細胞移植またはCAR-T細胞療法の既往。

11. 最近の処置/ワクチン接種

    • スクリーニング前1ヶ月以内の大手術、生ワクチン接種、または他の臨床試験への参加。

12. 活動性感染症

    • スクリーニング前2週間以内に全身性抗生物質、抗ウイルス剤、または抗真菌剤を必要とする制御されていない活動性感染症（予防的治療は除く）；活動性結核（T-SPOT陽性の場合は除外）。

13. ウイルス血清学

    • スクリーニング時点でのB型肝炎（HBsAg陽性、HBV-DNAレベルに関わらず）、C型肝炎（HCVAb陽性）、HIV（HIV抗体陽性）、または梅毒（TPPA陽性確認）の血清学的陽性。

14. 禁止薬剤

    • スクリーニング中にプロトコルで禁止されている薬剤/治療の使用。

15. 治験責任医師の裁量 • 治験責任医師が研究参加に不適切と判断するその他の状態、特定の精神疾患、認知症、自殺念慮、または遵守不良など。