Vaiheen I tutkimus BEN301-injektion käytöstä autoimmuunisairauksien hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Yleiset vaatimukset

   • Vapaaehtoinen osallistuminen tutkimukseen, kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen sekä halukkuus ja kyky noudattaa tutkimussuunnitelmaa.
   • Ikä 18–70 vuotta (mukaan lukien) tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen hetkellä.
   • Odotettu elinikä ≥ 12 kuukautta.

2. Sairauskohtaiset kriteerit 1) Systeminen skleroosi (SSc)

   • Systemisen skleroosin diagnoosi vuoden 2013 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaisesti, kokonaispistemäärä ≥ 9.
   • Sairauden kesto (määritelty ensimmäisen ei-Raynaudin ilmiön ilmentymän alkamisesta) ≤ 6 vuotta. Jos sairauden kesto on > 6 vuotta seulonnassa, osallistuja voidaan ottaa mukaan, jos tutkija arvioi mahdollisen hyödyn ja keskusteltuaan BEN301-valmistuspaikan lääketieteellisen valvojan kanssa.

   • Näyttöä aktiivisesta sairaudesta seulonnassa, joka täyttää vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

     • Muokattu Rodnan ihon pisteytys (mRSS) ≥ 10 ja ≤ 35;
     • mRSS:n kasvu ≥ 3 pistettä verrattuna viimeisimpään arvioon 6 kuukauden sisällä;
     • mRSS:n kasvu ≥ 2 pistettä uuden kehon alueen osallistumisella verrattuna viimeisimpään arvioon 6 kuukauden sisällä;
     • mRSS:n kasvu ≥ 1 piste kahden uuden kehon alueen osallistumisella 6 kuukauden sisällä;
     • Etenevä interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), joka täyttää seuraavat standardit:

   Riittämätön vaste tai sietämättömyys vähintään yhteen aiempaan hoitoon (mukaan lukien syklofosfamidi, metotreksaatti, mykofenolaatti/mykofenolihappo, nintedanib, rituksimabi tai tosilitsumabi); JA vähintään yksi seuraavista:

   Näyttöä etenemisestä korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT); TAI pakotettu elintoimintakapasiteetti (FVC) < 80 % ennustetusta, hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti keuhkoissa (DLCO) < 80 % ennustetusta, näyttöä FVC:n laskusta (absoluuttinen) ≥ 10 %, tai FVC:n lasku 5 %–9 % DLCO:n laskun ≥ 15 % kanssa.

   • Riittämätön vaste tai sietämättömyys perinteisiin hoitoihin (glukokortikoidit ja immunosupressantit).

     2) Reumatoitu artriitti (RA)

   • RA-diagnoosi vuoden 1987 ACR- tai 2010 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaisesti.
   • Riittämätön vaste, sietämättömyys tai vasta-aiheisuus vähintään yhteen perinteiseen synteettiseen DMARD:iin (csDMARD) ja vähintään yhteen kohdennettuun synteettiseen DMARD:iin (tsDMARD) tai biologiseen DMARD:iin (bDMARD), ei saavutettu remissiota tai matalaa sairausaktiivisuutta.
   • Keskivaikea tai vaikea aktiivinen RA seulonnassa, määriteltynä ≥ 4 herkkää niveltä (68:sta arvioidusta) ja ≥ 4 turvotettua niveltä (66:sta arvioidusta).
   • Erytrosyytien sedimentaationopeus (ESR) > 28 mm/h ja/tai C-reaktiivinen proteiini (CRP) > 10 mg/l.
   • Positiivinen reumatekijä (RF) ja/tai anti-sitrullinoitu proteiini vasta-aine (ACPA).
   • RA-diagnoosin kesto > 6 kuukautta. 3) Primaarinen Sjögrenin oireyhtymä (pSS)
   • Täyttää vuoden 2016 ACR/EULAR-luokituskriteerit Sjögrenin oireyhtymälle.
   • Korkea sairausaktiivisuusindeksi: ESSDAI ≥ 6 pistettä.
   • Riittämätön vaste tai sietämättömyys perinteisiin hoitoihin (glukokortikoidit ja immunosupressantit).

   • Positiivinen anti-Sjögrenin oireyhtymä A (SSA/Ro) ja/tai anti-Sjögrenin oireyhtymä B (SSB/La) vasta-aineille.

     4) Idiopaattiset tulehdukselliset lihassairaudet (IIM) / dermatomyosiitti (DM) / polymyosiitti (PM)

   • Epäilty tai vahvistettu polymyosiitin (PM) tai dermatomyosiitin (DM) diagnoosi vuoden 2017 EULAR/ACR-luokituskriteerien mukaisesti.

   • Keskivaikea tai vaikea PM tai DM, määriteltynä täyttävän molemmat alla olevat osat A ja B:

     • Osa A: Käsivoimakokeen (MMT-8) kokonaispistemäärä < 142.
     • Osa B: Vähintään 2 seuraavista 5 kohdasta:

   Lääkärin globaali arvio (PhGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Potilaan globaali arvio (PtGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Terveyskysely - toimintakyvyn indeksi (HAQ-DI) > 0,25; Minkä tahansa lihasentsyymin (CK, LDH, AST, ALT) kohonnut taso ≥ 1,3 × yläraja (ULN); Myosiitin sairausaktiivisuuden arviointityökalu (MDAAT) globaali lihasvälinen aktiivisuus (10 cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Vaihtoehtoisesti, aktiivisen sairauden läsnäolo: näyttöä aktiivisesta lihastulehduksesta magneettikuvauksessa tai lihasbiopsiassa 12 viikon sisällä.

3. Riittävä elinjärjestelmän toiminta

   7 päivän sisällä ennen seulontaa (ilman verensiirtoa, hemopoieettisia kasvutekijöitä 2 viikon sisällä tai lääkekorjausta):

   • Luuydin:

     • Hemoglobiini (Hb) ≥ 80 g/l;
     • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;
     • Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 50 × 10⁹/l.
   • Munuaisten toiminta: Kreatiniinin puhdistuma (CrCl, laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla, katso liite 1) ≥ 50 ml/min (ilman nesteytysapua).
   • Maksan toiminta: Seerumin ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN (poikkeukset CK:n aiheuttamille kohonneille tasoille voidaan määrittää tutkijan toimesta); Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
   • Keuhkojen toiminta: Hapen kylläisyys ≥ 92 % huoneilmassa ilman lisähappea; ei kliinisesti merkittävää pleuravaltimoa.
   • Sydämen toiminta: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 40 %; ei perikardiavaltimoa; seulonnan EKG:ssä ei kliinisesti merkittäviä poikkeamia.
   • Hyytymistoiminta: Fibriinogeeni ≥ 1,5 g/l; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN.

4. Biologiset vaatimukset

   • CD19+ B-solujen läsnäolo verenkierrossa.
   • Riittävä laskimopääsy leukafereesiin, ilman vasta-aiheita leukafereesille.

5. Lisääntymiskriteerit

   • Lastensynnyttämiskykyisten naisten (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskauskoe seulonnassa. (Naiset, joilla on leikkauksellinen sterilisaatio tai jotka ovat olleet menopaussin jälkeen vähintään 2 vuotta, katsotaan ei-lastensynnyttämiskykyisiksi).
   • Sukupuolisesti aktiivisten WOCBP:iden ja miesosallistujien on sovittava käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisyä tietoisen suostumuksen allekirjoittamishetkestä viimeisen tutkimushoidon jälkeen 1 vuoteen, eikä heidän saa lahjoittaa munasoluja/siittiöitä avustettuun hedelmöitykseen tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vaikea munuaissairaus

   • Anamneesissa vaikea nefriitti tai nefroottinen oireyhtymä.

   • Vaikea määritellään seuraavasti:

     • Aiempi saanti mitä tahansa seuraavista hoidoista määritellyn ajanjakson sisällä:

   Aiempi munuaisensiirto; Dialyysi tai plasmafereesi 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa; Glukokortikoidipulssiterapia (määriteltynä ≥500 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa) 1 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

   o Tarve mille tahansa seuraavista hoidoista tutkimusjakson aikana: Tutkimussuunnitelman kieltämien lääkkeiden käyttö; Dialyysin tai plasmafereesin tarve; Munuaisensiirron tarve tai suunniteltu.

2. Vaikea sydän- ja verisuonitauti

   • Anamneesissa vaikea sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: oireileva krooninen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii toimenpidettä, akuutti sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä, epävakaa rintakipu, anamneesissa vaikea rytmihäiriö tai anamneesissa aivohalvaus.
   • New Yorkin sydämen yhdistyksen (NYHA) luokan III–IV sydämen vajaatoiminta.
   • QTcF-väli > 450 ms (mies) tai > 470 ms (nainen) seulonnan EKG:ssä (Friderician kaava: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-kohtaiset poissulkemiset

   • Suun, lihas- tai laskimonsisäisten glukokortikoidien (>10 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa) saanti 1 viikon sisällä ennen leukafereesiä. (Huomio: Tutkijat voivat harkita annoksen alentamista ennen leukafereesiä/infuusiota, mikäli osallistujan sairaus on hallinnassa).
   • Immunosupressanttien saanti 1 viikon sisällä ennen leukafereesiä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen metotreksaattiin, hydroksiklorokiiniin, syklosporiini A:han, atsatiopriiniin, mykofenolaattiin, sirolimuksiin, kolkisiiniin tai D-penisillamiiniin.

4. RA-kohtaiset poissulkemiset

   • Anti-TNF-lääkkeiden käyttö 8 viikon sisällä ennen annostelua (tai 4 viikkoa etanerseptille).
   • Minkä tahansa JAK-estäjän käyttö 2 viikon sisällä ennen annostelua.
   • Muiden biologisten lääkkeiden tai ei-B-soluja poistavien kokeellisten lääkkeiden käyttö alle 5 puoliintumisajan sisällä ennen annostelua.

5. pSS-kohtaiset poissulkemiset

   • Sekundaarisen Sjögrenin oireyhtymän diagnoosi (määritelty päällekkäisyydeksi muiden autoimmuuni- tai systeemisten tulehdussairauksien kanssa, esim. RA, SLE, skleroderma tai idiopaattinen tulehduksellinen lihassairaus).

   • Tutkijan arvioima vaikea systeeminen osallistuminen, mukaan lukien:

     o Vakava vaskuliitti, joka koskee munuaisia, ruoansulatusjärjestelmää, sydäntä, keuhkoja tai keskushermostoa (ei sisällä ihovaskuliittia);

     o Aktiivinen keskus- tai ääreishermoston osallistuminen, joka vaatii suuriannoksisia glukokortikoideja;

     o Vaikea munuaisten osallistuminen (esim. GFR < 60 ml/min);

     o Vaikea keuhkojen osallistuminen (esim. levossa oleva hengitysvaikeus tai FVC < 60 % tai DLCO < 40 %);

     o Myopatia, joka vaatii suuriannoksisia glukokortikoideja;

     o Lymfooma.

   • Natriyumhyaluronaattisilmätippojen, keinotekoisten kyynelten, keinotekoisten sylkien tai sialogogien (esim. pilokarpiini) käyttö 7 päivän sisällä ennen annostelua; immunosupressanttien (esim. syklofosfamidi, leflunomidi, metotreksaatti, atsatiopriini) käyttö 4 viikon sisällä ennen annostelua; JAK-estäjien tai muiden kinaasien estäjien käyttö 2 viikon sisällä ennen annostelua; kohdennettujen biologisten lääkkeiden (esim. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) käyttö 6 viikon sisällä ennen annostelua.
   • Tarve lääkkeille, jotka aiheuttavat kuivaa suuta/kuivia silmiä tutkimuksen aikana.

6. IIM-kohtaiset poissulkemiset

   • Osallistujat, joilla on anamneesissa sisälmykkeen lihastulehdus (IBM), nuoruusiän myosiitti, lääkeaineiden aiheuttama PM/DM, syöpään liittyvä PM/DM (määriteltynä syöpä, joka on diagnosoitu 3 vuoden sisällä PM/DM-diagnoosista) tai ei-tulehdukselliset lihassairaudet (esim. lihasdystrofiat).
   • Potilaat, joilla on PM/DM ja joilla on korkea pahanlaatuisen kasvaimen riski.
   • Pysyvä lihasheikkous muista syistä kuin PM/DM (esim. aivohalvaus) tutkijan arvion mukaan.

   • Mikä tahansa seuraavista aiemmista hoidoista/toimenpiteistä:

     • Paikalliset kortikosteroidit tai paikalliset immunomodulaattorit (esim. takrolimuusi) IIM-liittyvälle ihottumalle ≤ 1 viikon sisällä ennen annostelua;
     • JAK-estäjät 2 viikon sisällä ennen annostelua;
     • Syklofosfamidi, rituksimabi tai muut anti-CD20-vasta-aineet 12 viikon sisällä ennen annostelua;
     • Muut kokeelliset tuotteet 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen annostelua;
     • Yhdistelmähoito >1 immunosupressantilla, >1 antimalarialääkkeellä tai immunosupressanttien plus antimalarialääkkeiden kanssa 2 viikon sisällä ennen annostelua.
7. Muut autoimmuunisairaudet • Anamneesissa muita autoimmuunisairauksia lukuun ottamatta kohdeindikaatioita, mukaan lukien eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitiin (EGPA), Henoch-Schönleinin purpura, kryoglobulineminen vaskuliitti, anti-glomerulaarisen basaalikalvon sairaus, Behçetin tauti tai Takayasun arteriitti.

8. Pahanlaatuinen kasvain

   • Anamneesissa pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen osallistumista, mukaan lukien potilaat, joilla on kasvaimiin liittyvä PM/DM. Poikkeuksia ovat: kirurgisesti poistettu ja parannettu ei-melanooma ihosyöpä, paikallaan oleva kohdunkaulansyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, matala-asteinen virtsarakon syöpä, rinnan kanavapaikallaan oleva syöpä tai potilaat, jotka on parannettu ilman toistumisen merkkejä viimeisten 2 vuoden aikana eivätkä vaadi hoitoa.

9. Yliherkkyys

   • Tunnettu allergia, yliherkkyys, sietämättömyys tai vasta-aiheisuus BEN301:lle tai minkä tahansa tutkimuslääkkeen ainesosalle; tai anamneesissa vaikeita allergisia reaktioita.

10. Aiempi soluterapia

    • Aiempi saanti autologista/allogeenista hemopoieettista kantasolusiirtoa tai CAR-T-soluterapiaa.

11. Viimeaikaiset toimenpiteet/rokotukset

    • Suuri leikkaus, elävien rokotteiden antaminen tai osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin 1 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

12. Aktiivinen infektio

    • Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, antiviraaleja tai antimykoottisia lääkkeitä 2 viikon sisällä ennen seulontaa (profilaktinen hoito pois lukien); aktiivinen tuberkuloosi (poissuljettu, jos T-SPOT positiivinen).

13. Virus-serologia

    • Positiivinen serologia hepatiitti B:lle (HBsAg positiivinen riippumatta HBV-DNA-tasosta), hepatiitti C:lle (HCVAb positiivinen), HIV:lle (HIV-vasta-aine positiivinen) tai kuppaan (vahvistettu TPPA positiivinen) seulonnassa.

14. Kielletyt lääkkeet

    • Tutkimussuunnitelman kieltämien lääkkeiden/hoidon käyttö seulonnan aikana.

15. Tutkijan harkinta • Mikä tahansa muu tila, jonka tutkija pitää sopimattomana tutkimukseen osallistumiseen, kuten tietyt psykiatriset häiriöt, dementia, itsemurha-ajatukset tai huono noudattaminen.