Um Estudo de Fase I da Injeção BEN301 no Tratamento de Doenças Autoimunes

Critérios de Inclusão:

1. Requisitos Gerais

   • Participação voluntária no estudo, fornecimento de consentimento informado por escrito, e vontade e capacidade de cumprir o protocolo.
   • Idade entre 18-70 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado.
   • Esperança de vida ≥ 12 meses.

2. Critérios Específicos da Doença 1) Esclerose Sistémica (ES)

   • Diagnóstico de Esclerose Sistémica de acordo com os Critérios de Classificação ACR/EULAR 2013 para ES, com uma pontuação total ≥ 9.
   • Duração da doença (definida como tempo desde o início da primeira manifestação não relacionada com o Fenómeno de Raynaud) ≤ 6 anos. Se a duração da doença > 6 anos no rastreio, o participante pode ser incluído se o investigador determinar benefício potencial e após discussão com o monitor médico do local de fabrico do BEN301.

   • Evidência de doença ativa no rastreio que preencha pelo menos um dos seguintes critérios:

     • Modified Rodnan Skin Score (mRSS) ≥ 10 e ≤ 35;
     • Aumento no mRSS ≥ 3 pontos em comparação com a avaliação mais recente dentro de 6 meses;
     • Aumento no mRSS ≥ 2 pontos com envolvimento de uma nova região corporal em comparação com a avaliação mais recente dentro de 6 meses;
     • Aumento no mRSS ≥ 1 ponto com envolvimento de duas novas regiões corporais dentro de 6 meses;
     • Doença Pulmonar Intersticial (DPI) progressiva que preencha os seguintes padrões:

   Resposta inadequada ou intolerância a pelo menos um tratamento prévio (incluindo ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato/ácido micofenólico, nintedanib, rituximab, ou tocilizumab); E pelo menos um dos seguintes:

   Evidência de progressão na Tomografia Computorizada de Alta Resolução (TCAR); OU Capacidade Vital Forçada (CVF) < 80% do previsto, Capacidade de Difusão do Monóxido de Carbono (DLCO) < 80% do previsto, evidência de diminuição da CVF (absoluta) ≥ 10%, ou diminuição da CVF 5%-9% com diminuição da DLCO ≥ 15%.

   • Resposta inadequada ou intolerância a terapias convencionais (glucocorticoides e imunossupressores).

     2) Artrite Reumatoide (AR)

   • Diagnóstico de AR de acordo com os critérios de classificação ACR 1987 ou ACR/EULAR 2010.
   • Resposta inadequada, intolerância, ou contraindicação a pelo menos um DMARD sintético convencional (csDMARD) e pelo menos um DMARD sintético direcionado (tsDMARD) ou DMARD biológico (bDMARD), sem alcançar remissão ou baixa atividade da doença.
   • AR ativa moderada a grave no rastreio, definida como ≥ 4 articulações dolorosas (de 68 avaliadas) e ≥ 4 articulações inchadas (de 66 avaliadas).
   • Velocidade de Sedimentação Eritrocitária (VHS) > 28 mm/h e/ou Proteína C-reativa (PCR) > 10 mg/L.
   • Fator Reumatoide (FR) positivo e/ou Anticorpo Anti-Proteína Citrulinada (ACPA).
   • Duração do diagnóstico de AR > 6 meses. 3) Síndrome de Sjögren Primária (pSS)
   • Preenche os Critérios de Classificação ACR/EULAR 2016 para a Síndrome de Sjögren.
   • Índice de atividade da doença elevado: ESSDAI ≥ 6 pontos.
   • Resposta inadequada ou intolerância a terapias convencionais (glucocorticoides e imunossupressores).

   • Positivo para Anticorpos Anti-Síndrome de Sjögren A (SSA/Ro) e/ou Anti-Síndrome de Sjögren B (SSB/La).

     4) Miopatias Inflamatórias Idiopáticas (MII) / Dermatomiosite (DM) / Polimiosite (PM)

   • Diagnóstico suspeito ou confirmado de Polimiosite (PM) ou Dermatomiosite (DM) de acordo com os Critérios de Classificação EULAR/ACR 2017.

   • PM ou DM moderada a grave, definida como preenchendo ambas as Partes A e B abaixo:

     • Parte A: Pontuação total do Teste Muscular Manual (MMT-8) < 142.
     • Parte B: Pelo menos 2 dos seguintes 5 itens:

   Avaliação Global do Médico (PhGA, EVA de 10 cm) ≥ 2 cm; Avaliação Global do Paciente (PtGA, EVA de 10 cm) ≥ 2 cm; Questionário de Avaliação da Saúde-Índice de Incapacidade (HAQ-DI) > 0,25; Elevação de qualquer enzima muscular (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × Limite Superior do Normal (LSN); Ferramenta de Avaliação da Atividade da Doença Miosite (MDAAT) atividade extramuscular global (EVA de 10 cm) ≥ 2 cm.

   • Alternativamente, presença de doença ativa: evidência de inflamação muscular ativa na RM ou biópsia muscular dentro de 12 semanas.

3. Função Orgânica Adequada

   Dentro de 7 dias antes do rastreio (sem transfusão, fatores de crescimento hematopoiético dentro de 2 semanas, ou correção medicamentosa):

   • Medula Óssea:

     • Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L;
     • Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
     • Contagem de Plaquetas (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Função Renal: Clearance de Creatinina (CrCl, calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice 1) ≥ 50 mL/min (sem assistência de hidratação).
   • Função Hepática: ALT e AST séricas ≤ 2,5 × LSN (exceções para elevações induzidas por CK podem ser determinadas pelo investigador); Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN.
   • Função Pulmonar: Saturação de oxigénio ≥ 92% em ar ambiente sem oxigénio suplementar; sem derrame pleural clinicamente significativo.
   • Função Cardíaca: Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 40%; sem derrame pericárdico; ECG no rastreio sem mostrar anomalias clinicamente significativas.
   • Coagulação: Fibrinogénio ≥ 1,5 g/L; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN; Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.

4. Requisitos Biológicos

   • Presença de células B CD19+ no sangue periférico.
   • Acesso venoso adequado para leucaférese, sem contraindicações para leucaférese.

5. Critérios Reprodutivos

   • Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no rastreio. (Mulheres que são cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas há pelo menos 2 anos são consideradas não férteis).
   • Participantes WOCBP sexualmente ativas e participantes do sexo masculino devem concordar em usar contraceção altamente eficaz desde o momento da assinatura do consentimento informado até 1 ano após o último tratamento do estudo, e não devem doar óvulos/espermatozoides para reprodução assistida durante este período.

Critérios de Exclusão:

1. Doença Renal Grave

   • História de nefrite grave ou síndrome nefrótica.

   • Grave é definido como:

     • Receção prévia de qualquer um dos seguintes tratamentos dentro dos prazos especificados:

   Transplante renal prévio; Diálise ou plasmaférese dentro de 3 meses antes do rastreio; Terapia pulsátil com glucocorticoides (definida como ≥500 mg/dia de prednisona ou equivalente) dentro de 1 mês antes do rastreio.

   o Necessidade de qualquer um dos seguintes tratamentos durante o período do estudo: Uso de medicamentos proibidos pelo protocolo; Necessidade de diálise ou plasmaférese; Necessidade ou planeamento de transplante renal.

2. Doença Cardiovascular Grave

   • História de doença cardiovascular grave, incluindo mas não limitada a: insuficiência cardíaca crónica sintomática requerendo intervenção, enfarte agudo do miocárdio ou cirurgia de revascularização coronária dentro de 6 meses, angina instável, história de arritmia grave, ou história de acidente vascular cerebral.
   • Insuficiência cardíaca Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA).
   • Intervalo QTcF > 450 ms (masculino) ou > 470 ms (feminino) no ECG de rastreio (fórmula de Fridericia: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Exclusões Específicas para ES

   • Receção de glucocorticoides orais, intramusculares ou intravenosos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) dentro de 1 semana antes da leucaférese. (Nota: Os investigadores podem considerar redução da dose antes da leucaférese/infusão desde que a doença do participante esteja controlada).
   • Receção de imunossupressores dentro de 1 semana antes da leucaférese, incluindo mas não limitado a metotrexato, hidroxicloroquina, ciclosporina A, azatioprina, micofenolato, sirolimus, colchicina, ou D-penicilamina.

4. Exclusões Específicas para AR

   • Uso de agentes anti-TNF dentro de 8 semanas antes da administração (ou 4 semanas para etanercepte).
   • Uso de qualquer inibidor de JAK dentro de 2 semanas antes da administração.
   • Uso de outros biológicos ou medicamentos experimentais não depletadores de células B dentro de menos de 5 meias-vidas antes da administração.

5. Exclusões Específicas para pSS

   • Diagnóstico de síndrome de Sjögren secundária (definida como sobreposição com outras doenças autoimunes ou inflamatórias sistémicas, por exemplo, AR, LES, esclerodermia, ou miopatia inflamatória idiopática).

   • Envolvimento sistémico grave avaliado pelo investigador, incluindo:

     o Vasculite grave envolvendo rins, sistema digestivo, coração, pulmões ou SNC (excluindo vasculite cutânea);

     o Envolvimento ativo do SNC ou SNP requerendo glucocorticoides em alta dose;

     o Envolvimento renal grave (por exemplo, TFG < 60 mL/min);

     o Envolvimento pulmonar grave (por exemplo, dispneia em repouso, ou CVF < 60% ou DLCO < 40%);

     o Miopatia requerendo glucocorticoides em alta dose;

     o Linfoma.

   • Uso de colírios de hialuronato de sódio, lágrimas artificiais, saliva artificial, ou sialogogos (por exemplo, pilocarpina) dentro de 7 dias antes da administração; uso de imunossupressores (por exemplo, ciclofosfamida, leflunomida, metotrexato, azatioprina) dentro de 4 semanas antes da administração; uso de inibidores de JAK ou outros inibidores de quinase dentro de 2 semanas antes da administração; uso de biológicos direcionados (por exemplo, Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) dentro de 6 semanas antes da administração.
   • Necessidade de medicamentos que causam boca seca/olhos secos durante o estudo.

6. Exclusões Específicas para MII

   • Participantes com registo de Miosite por Corpúsculos de Inclusão (MCI), miosite juvenil, PM/DM induzida por fármacos, PM/DM associada a cancro (definida como cancro diagnosticado dentro de 3 anos do diagnóstico de PM/DM), ou miopatias não inflamatórias (por exemplo, distrofias musculares).
   • Pacientes com PM/DM que têm alto risco de malignidade.
   • Fraqueza muscular permanente devido a causas outras que não PM/DM (por exemplo, acidente vascular cerebral) conforme julgado pelo investigador.

   • Qualquer um dos seguintes tratamentos/procedimentos prévios:

     • Corticosteroides tópicos ou imunomoduladores tópicos (por exemplo, tacrolimus) para erupção cutânea associada a MII dentro de ≤ 1 semana antes da administração;
     • Inibidores de JAK dentro de 2 semanas antes da administração;
     • Ciclofosfamida, rituximab, ou outros anticorpos anti-CD20 dentro de 12 semanas antes da administração;
     • Outros produtos experimentais dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for maior) antes da administração;
     • Terapia combinada com >1 imunossupressor, >1 antimalárico, ou imunossupressores mais antimaláricos dentro de 2 semanas antes da administração.
7. Outras Doenças Autoimunes • História de outras doenças autoimunes excluindo as indicações alvo, incluindo Granulomatose Eosinofílica com Poliangiite (GEPA), Púrpura de Henoch-Schönlein, vasculite crioglobulinémica, doença anti-membrana basal glomerular, doença de Behçet, ou arterite de Takayasu.

8. Malignidade

   • História de malignidade dentro de 5 anos antes da inclusão, incluindo pacientes com PM/DM associada a tumor. Exceções incluem: cancro de pele não melanoma removido cirurgicamente e curado, carcinoma in situ do colo do útero, cancro da próstata localizado, cancro da bexiga em estágio baixo, carcinoma ductal in situ da mama, ou pacientes curados sem evidência de recidiva nos últimos 2 anos sem necessidade de tratamento.

9. Hipersensibilidade

   • Alergia, hipersensibilidade, intolerância, ou contraindicação conhecida para o BEN301 ou qualquer componente dos medicamentos do estudo; ou história de reações alérgicas graves.

10. Terapia Celular Prévia

    • Receção prévia de transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogo/alogenéico ou terapia com células CAR-T.

11. Procedimentos/Vacinações Recentes

    • Cirurgia major, administração de vacina viva, ou participação em outros ensaios clínicos dentro de 1 mês antes do rastreio.

12. Infeção Ativa

    • Infeção ativa não controlada requerendo antibióticos, antivirais, ou antifúngicos sistémicos dentro de 2 semanas antes do rastreio (tratamento profilático excluído); tuberculose ativa (excluída se T-SPOT positivo).

13. Serologia Viral

    • Serologia positiva para Hepatite B (HBsAg positivo independentemente do nível de HBV-DNA), Hepatite C (HCVAb positivo), VIH (anticorpo VIH positivo), ou Sífilis (TPPA positivo confirmado) no rastreio.

14. Medicamentos Proibidos

    • Uso de medicamentos/tratamentos proibidos pelo protocolo durante o rastreio.

15. Discricionariedade do Investigador • Qualquer outra condição considerada inadequada para participação no estudo pelo investigador, como certos distúrbios psiquiátricos, demência, ideação suicida, ou má adesão.