Une étude de phase I de l'injection de BEN301 dans le traitement des maladies auto-immunes

Critères d'inclusion :

1. Exigences générales

   • Participation volontaire à l'étude, fourniture d'un consentement éclairé écrit, et volonté et capacité à respecter le protocole.
   • Âge de 18 à 70 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé.
   • Survie attendue ≥ 12 mois.

2. Critères spécifiques à la maladie 1) Sclérodermie systémique (SSc)

   • Diagnostic de sclérodermie systémique selon les critères de classification ACR/EULAR 2013 pour la SSc, avec un score total ≥ 9.
   • Durée de la maladie (définie comme le temps écoulé depuis l'apparition de la première manifestation autre que le phénomène de Raynaud) ≤ 6 ans. Si la durée de la maladie est > 6 ans au moment du dépistage, le participant peut être inclus si l'investigateur estime qu'il y a un bénéfice potentiel et après discussion avec le moniteur médical du site de fabrication du BEN301.

   • Preuve d'une maladie active au dépistage répondant à au moins l'un des critères suivants :

     • Score cutané modifié de Rodnan (mRSS) ≥ 10 et ≤ 35 ;
     • Augmentation du mRSS ≥ 3 points par rapport à l'évaluation la plus récente dans les 6 mois ;
     • Augmentation du mRSS ≥ 2 points avec implication d'une nouvelle région corporelle par rapport à l'évaluation la plus récente dans les 6 mois ;
     • Augmentation du mRSS ≥ 1 point avec implication de deux nouvelles régions corporelles dans les 6 mois ;
     • Maladie pulmonaire interstitielle (MPI) progressive répondant aux normes suivantes :

   Réponse inadéquate ou intolérance à au moins un traitement antérieur (y compris cyclophosphamide, méthotrexate, mycophénolate/acide mycophénolique, nintédanib, rituximab ou tocilizumab) ; ET au moins l'un des éléments suivants :

   Preuve de progression sur la tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) ; OU capacité vitale forcée (CVF) < 80 % de la valeur prédite, capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) < 80 % de la valeur prédite, preuve d'une diminution de la CVF (absolue) ≥ 10 %, ou diminution de la CVF de 5 % à 9 % avec une diminution de la DLCO ≥ 15 %.

   • Réponse inadéquate ou intolérance aux thérapies conventionnelles (glucocorticoïdes et immunosuppresseurs).

     2) Polyarthrite rhumatoïde (PR)

   • Diagnostic de PR selon les critères de classification ACR 1987 ou ACR/EULAR 2010.
   • Réponse inadéquate, intolérance ou contre-indication à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) et à au moins un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD) ou DMARD biologique (bDMARD), sans atteindre la rémission ou une faible activité de la maladie.
   • PR active modérée à sévère au dépistage, définie par ≥ 4 articulations douloureuses (sur 68 évaluées) et ≥ 4 articulations gonflées (sur 66 évaluées).
   • Vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS) > 28 mm/h et/ou protéine C-réactive (CRP) > 10 mg/L.
   • Facteur rhumatoïde (FR) positif et/ou anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA).
   • Durée du diagnostic de PR > 6 mois. 3) Syndrome de Sjögren primaire (pSS)
   • Répond aux critères de classification ACR/EULAR 2016 pour le syndrome de Sjögren.
   • Indice d'activité élevé de la maladie : ESSDAI ≥ 6 points.
   • Réponse inadéquate ou intolérance aux thérapies conventionnelles (glucocorticoïdes et immunosuppresseurs).

   • Positivité pour les anticorps anti-Sjögren A (SSA/Ro) et/ou anti-Sjögren B (SSB/La).

     4) Myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) / Dermatomyosite (DM) / Polymyosite (PM)

   • Diagnostic suspecté ou confirmé de polymyosite (PM) ou de dermatomyosite (DM) selon les critères de classification EULAR/ACR 2017.

   • PM ou DM modérée à sévère, définie par la satisfaction des deux parties A et B ci-dessous :

     • Partie A : Score total du test musculaire manuel (MMT-8) < 142.
     • Partie B : Au moins 2 des 5 éléments suivants :

   Évaluation globale du médecin (PhGA, EVA de 10 cm) ≥ 2 cm ; Évaluation globale du patient (PtGA, EVA de 10 cm) ≥ 2 cm ; Questionnaire d'évaluation de la santé - Indice d'incapacité (HAQ-DI) > 0,25 ; Élévation de toute enzyme musculaire (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Outil d'évaluation de l'activité de la myosite (MDAAT) activité extramusculaire globale (EVA de 10 cm) ≥ 2 cm.

   • Alternativement, présence d'une maladie active : preuve d'une inflammation musculaire active sur IRM ou biopsie musculaire dans les 12 semaines.

3. Fonction organique adéquate

   Dans les 7 jours précédant le dépistage (sans transfusion, facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 2 semaines, ou correction médicamenteuse) :

   • Moelle osseuse :

     • Hémoglobine (Hb) ≥ 80 g/L ;
     • Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L ;
     • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Fonction rénale : Clairance de la créatinine (CrCl, calculée par la formule de Cockcroft-Gault, voir Annexe 1) ≥ 50 mL/min (sans assistance hydrique).
   • Fonction hépatique : ALT et AST sériques ≤ 2,5 × LSN (des exceptions pour les élévations induites par la CK peuvent être déterminées par l'investigateur) ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN.
   • Fonction pulmonaire : Saturation en oxygène ≥ 92 % à l'air ambiant sans oxygénothérapie supplémentaire ; pas d'épanchement pleural cliniquement significatif.
   • Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % ; pas d'épanchement péricardique ; ECG au dépistage ne montrant aucune anomalie cliniquement significative.
   • Coagulation : Fibrinogène ≥ 1,5 g/L ; Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN ; Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN.

4. Exigences biologiques

   • Présence de lymphocytes B CD19+ dans le sang périphérique.
   • Accès veineux adéquat pour la leucaphérèse, sans contre-indications à la leucaphérèse.

5. Critères de reproduction

   • Les femmes en âge de procréer (FAP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage. (Les femmes stérilisées chirurgicalement ou ménopausées depuis au moins 2 ans sont considérées comme non en âge de procréer).
   • Les FAP sexuellement actives et les participants masculins doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 1 an après le dernier traitement de l'étude, et ne doivent pas donner d'ovocytes/sperme pour la procréation médicalement assistée pendant cette période.

Critères d'exclusion :

1. Maladie rénale sévère

   • Antécédents de néphrite sévère ou de syndrome néphrotique.

   • Sévère est défini comme :

     • Avoir reçu l'un des traitements suivants dans les délais spécifiés :

   Transplantation rénale antérieure ; Dialyse ou plasmaphérèse dans les 3 mois précédant le dépistage ; Traitement par bolus de glucocorticoïdes (défini comme ≥500 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans le mois précédant le dépistage.

   o Nécessité de l'un des traitements suivants pendant la période de l'étude : Utilisation de médicaments interdits par le protocole ; Besoin de dialyse ou de plasmaphérèse ; Nécessité ou transplantation rénale planifiée.

2. Maladie cardiovasculaire sévère

   • Antécédents de maladie cardiovasculaire sévère, y compris, sans s'y limiter : insuffisance cardiaque chronique symptomatique nécessitant une intervention, infarctus aigu du myocarde ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois, angor instable, antécédents d'arythmie sévère, ou antécédents d'accident vasculaire cérébral.
   • Insuffisance cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA).
   • Intervalle QTcF > 450 ms (homme) ou > 470 ms (femme) sur l'ECG de dépistage (formule de Fridericia : QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Exclusions spécifiques à la SSc

   • Administration de glucocorticoïdes par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans la semaine précédant la leucaphérèse. (Remarque : Les investigateurs peuvent envisager une réduction de la dose avant la leucaphérèse/perfusion à condition que la maladie du participant soit contrôlée).
   • Administration d'immunosuppresseurs dans la semaine précédant la leucaphérèse, y compris, sans s'y limiter, méthotrexate, hydroxychloroquine, ciclosporine A, azathioprine, mycophénolate, sirolimus, colchicine ou D-pénicillamine.

4. Exclusions spécifiques à la PR

   • Utilisation d'agents anti-TNF dans les 8 semaines précédant l'administration (ou 4 semaines pour l'étanercept).
   • Utilisation de tout inhibiteur de JAK dans les 2 semaines précédant l'administration.
   • Utilisation d'autres produits biologiques ou médicaments expérimentaux non déplétant les lymphocytes B dans un délai inférieur à 5 demi-vies avant l'administration.

5. Exclusions spécifiques au pSS

   • Diagnostic de syndrome de Sjögren secondaire (défini comme un chevauchement avec d'autres maladies auto-immunes ou inflammatoires systémiques, par ex. PR, LES, sclérodermie ou myopathie inflammatoire idiopathique).

   • Atteinte systémique sévère évaluée par l'investigateur, y compris :

     o Vascularite grave impliquant les reins, le système digestif, le cœur, les poumons ou le SNC (à l'exclusion de la vascularite cutanée) ;

     o Atteinte active du SNC ou du SNP nécessitant des doses élevées de glucocorticoïdes ;

     o Atteinte rénale sévère (par ex. DFG < 60 mL/min) ;

     o Atteinte pulmonaire sévère (par ex. dyspnée au repos, ou CVF < 60 % ou DLCO < 40 %) ;

     o Myopathie nécessitant des doses élevées de glucocorticoïdes ;

     o Lymphome.

   • Utilisation de collyres à l'hyaluronate de sodium, de larmes artificielles, de salive artificielle ou de sialogogues (par ex. pilocarpine) dans les 7 jours précédant l'administration ; utilisation d'immunosuppresseurs (par ex. cyclophosphamide, léflunomide, méthotrexate, azathioprine) dans les 4 semaines précédant l'administration ; utilisation d'inhibiteurs de JAK ou d'autres inhibiteurs de kinases dans les 2 semaines précédant l'administration ; utilisation de produits biologiques ciblés (par ex. Télitacicept, Bélimumab, Abatacept, Adalimumab) dans les 6 semaines précédant l'administration.
   • Nécessité de médicaments provoquant une sécheresse buccale/oculaire pendant l'étude.

6. Exclusions spécifiques aux MII

   • Participants ayant des antécédents de myosite à inclusions (IBM), de myosite juvénile, de PM/DM induite par des médicaments, de PM/DM associée à un cancer (définie comme un cancer diagnostiqué dans les 3 ans suivant le diagnostic de PM/DM), ou de myopathies non inflammatoires (par ex. dystrophies musculaires).
   • Patients atteints de PM/DM présentant un risque élevé de malignité.
   • Faiblesse musculaire permanente due à des causes autres que la PM/DM (par ex. accident vasculaire cérébral) selon l'appréciation de l'investigateur.

   • L'un des traitements/procédures antérieurs suivants :

     • Corticostéroïdes topiques ou immunomodulateurs topiques (par ex. tacrolimus) pour l'éruption cutanée associée aux MII dans ≤ 1 semaine avant l'administration ;
     • Inhibiteurs de JAK dans les 2 semaines précédant l'administration ;
     • Cyclophosphamide, rituximab ou autres anticorps anti-CD20 dans les 12 semaines précédant l'administration ;
     • Autres produits expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue période) précédant l'administration ;
     • Traitement combiné avec >1 immunosuppresseur, >1 antipaludique, ou immunosuppresseurs plus antipaludiques dans les 2 semaines précédant l'administration.
7. Autres maladies auto-immunes • Antécédents d'autres maladies auto-immunes excluant les indications cibles, y compris granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA), purpura de Henoch-Schönlein, vascularite cryoglobulinémique, maladie anti-membrane basale glomérulaire, maladie de Behçet ou artérite de Takayasu.

8. Malignité

   • Antécédents de malignité dans les 5 ans précédant l'inclusion, y compris les patients atteints de PM/DM associée à une tumeur. Exceptions : cancer de la peau non mélanome chirurgicalement retiré et guéri, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate, cancer de la vessie de bas stade, carcinome canalaire in situ du sein, ou patients guéris sans preuve de récidive au cours des 2 dernières années ne nécessitant aucun traitement.

9. Hypersensibilité

   • Allergie, hypersensibilité, intolérance ou contre-indication connue au BEN301 ou à tout composant des médicaments de l'étude ; ou antécédents de réactions allergiques sévères.

10. Thérapie cellulaire antérieure

    • Administration antérieure de transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues/allogéniques ou de thérapie par cellules CAR-T.

11. Procédures/vaccinations récentes

    • Chirurgie majeure, administration de vaccin vivant ou participation à d'autres essais cliniques dans le mois précédant le dépistage.

12. Infection active

    • Infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques, antiviraux ou antifongiques systémiques dans les 2 semaines précédant le dépistage (traitement prophylactique exclu) ; tuberculose active (exclue si T-SPOT positif).

13. Sérologie virale

    • Sérologie positive pour l'hépatite B (AgHBs positif quel que soit le taux d'ADN-VHB), l'hépatite C (Ac anti-VHC positif), le VIH (anticorps anti-VIH positif) ou la syphilis (TPPA confirmé positif) au dépistage.

14. Médicaments interdits

    • Utilisation de médicaments/traitements interdits par le protocole pendant le dépistage.

15. Appréciation de l'investigateur • Toute autre condition jugée inadaptée à la participation à l'étude par l'investigateur, telle que certains troubles psychiatriques, démence, idéation suicidaire ou mauvaise observance.