Badanie I fazy wstrzyknięcia BEN301 w leczeniu chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

1. Wymagania ogólne

   • Dobrowolny udział w badaniu, dostarczenie pisemnej świadomej zgody oraz gotowość i zdolność do przestrzegania protokołu.
   • Wiek 18-70 lat (włącznie) w momencie podpisania świadomej zgody.
   • Oczekiwana przeżywalność ≥ 12 miesięcy.

2. Kryteria specyficzne dla choroby 1) Twardzina układowa (SSc)

   • Rozpoznanie twardziny układowej zgodnie z Kryteriami Klasyfikacyjnymi ACR/EULAR z 2013 roku dla SSc, z sumarycznym wynikiem ≥ 9.
   • Czas trwania choroby (określony jako czas od wystąpienia pierwszego objawu innego niż objaw Raynauda) ≤ 6 lat. Jeśli czas trwania choroby > 6 lat w momencie badania przesiewowego, uczestnik może zostać włączony, jeżeli badacz ustali potencjalną korzyść i po omówieniu z nadzorcą medycznym miejsca wytwarzania BEN301.

   • Dowód aktywnej choroby w badaniu przesiewowym spełniający co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

     • Zmodyfikowana skala skóry Rodnana (mRSS) ≥ 10 i ≤ 35;
     • Wzrost mRSS ≥ 3 punkty w porównaniu z ostatnią oceną w ciągu 6 miesięcy;
     • Wzrost mRSS ≥ 2 punkty z zajęciem nowego obszaru ciała w porównaniu z ostatnią oceną w ciągu 6 miesięcy;
     • Wzrost mRSS ≥ 1 punkt z zajęciem dwóch nowych obszarów ciała w ciągu 6 miesięcy;
     • Postępująca śródmiąższowa choroba płuc (ILD) spełniająca następujące standardy:

   Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja co najmniej jednego wcześniejszego leczenia (w tym cyklofosfamidu, metotreksatu, mykofenolanu/kwasu mykofenolowego, nintedanibu, rytuksymabu lub tocilizumabu); ORAZ co najmniej jedno z poniższych:

   Dowód progresji w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT); LUB Wymuszona pojemność życiowa (FVC) < 80% przewidywanej, zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) < 80% przewidywanej, dowód zmniejszenia FVC (bezwzględny) ≥ 10% lub zmniejszenie FVC o 5%-9% ze zmniejszeniem DLCO ≥ 15%.

   • Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja konwencjonalnych terapii (glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych).

     2) Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

   • Rozpoznanie RZS zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi ACR z 1987 roku lub ACR/EULAR z 2010 roku.
   • Niewystarczająca odpowiedź, nietolerancja lub przeciwwskazanie do co najmniej jednego konwencjonalnego syntetycznego DMARD (csDMARD) i co najmniej jednego ukierunkowanego syntetycznego DMARD (tsDMARD) lub biologicznego DMARD (bDMARD), nieosiągnięcie remisji lub niskiej aktywności choroby.
   • Umiarkowanie do ciężko aktywne RZS w badaniu przesiewowym, zdefiniowane jako ≥ 4 bolesne stawy (z 68 ocenianych) i ≥ 4 obrzęknięte stawy (z 66 ocenianych).
   • Odczyn opadania krwinek czerwonych (OB) > 28 mm/godz. i/lub białko C-reaktywne (CRP) > 10 mg/L.
   • Dodatni czynnik reumatoidalny (RF) i/lub przeciwciała przeciwko cytrulinowanym białkom (ACPA).
   • Czas od rozpoznania RZS > 6 miesięcy. 3) Pierwotny zespół Sjögrena (pSS)
   • Spełnia Kryteria Klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2016 roku dla zespołu Sjögrena.
   • Wysoki wskaźnik aktywności choroby: ESSDAI ≥ 6 punktów.
   • Niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja konwencjonalnych terapii (glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych).

   • Dodatni wynik na przeciwciała anty-Sjögrena A (SSA/Ro) i/lub anty-Sjögrena B (SSB/La).

     4) Idiopatyczne zapalenie mięśni (IIM) / Zapalenie skórno-mięśniowe (DM) / Zapalenie wielomięśniowe (PM)

   • Podejrzenie lub potwierdzone rozpoznanie zapalenia wielomięśniowego (PM) lub zapalenia skórno-mięśniowego (DM) zgodnie z Kryteriami Klasyfikacyjnymi EULAR/ACR z 2017 roku.

   • Umiarkowane do ciężkie PM lub DM, zdefiniowane jako spełnienie zarówno części A, jak i B poniżej:

     • Część A: Sumaryczny wynik manualnego badania mięśni (MMT-8) < 142.
     • Część B: Co najmniej 2 z następujących 5 pozycji:

   Ocena globalna lekarza (PhGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Ocena globalna pacjenta (PtGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI) > 0,25; Podwyższenie jakiegokolwiek enzymu mięśniowego (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × górna granica normy (ULN); Narzędzie oceny aktywności choroby zapalenia mięśni (MDAAT) globalna aktywność pozamięśniowa (10-cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternatywnie, obecność aktywnej choroby: dowód aktywnego zapalenia mięśni w MRI lub biopsji mięśnia w ciągu 12 tygodni.

3. Odpowiednia funkcja narządów

   W ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym (bez transfuzji, czynników wzrostu hematopoetycznego w ciągu 2 tygodni lub korekcji lekami):

   • Szpik kostny:

     • Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L;
     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
     • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Funkcja nerek: Klirens kreatyniny (CrCl, obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 1) ≥ 50 mL/min (bez wspomagania nawodnienia).
   • Funkcja wątroby: ALT i AST w surowicy ≤ 2,5 × ULN (wyjątki dla podwyższeń wywołanych CK mogą być ustalone przez badacza); Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN.
   • Funkcja płuc: Nasycenie tlenem ≥ 92% w powietrzu pokojowym bez dodatkowego tlenu; brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.
   • Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40%; brak wysięku osierdziowego; EKG w badaniu przesiewowym bez klinicznie istotnych nieprawidłowości.
   • Krzepnięcie: Fibrynogen ≥ 1,5 g/L; Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN.

4. Wymagania biologiczne

   • Obecność komórek B CD19+ we krwi obwodowej.
   • Odpowiedni dostęp żylny do leukaferezy, bez przeciwwskazań do leukaferezy.

5. Kryteria rozrodcze

   • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w badaniu przesiewowym. (Kobiety, które są chirurgicznie sterylne lub w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, są uważane za niepłodne).
   • Aktywne seksualnie WOCBP i męscy uczestnicy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 1 roku po ostatnim leczeniu w badaniu, oraz nie mogą oddawać komórek jajowych/plemników do wspomaganej reprodukcji w tym okresie.

Kryteria wykluczenia:

1. Cieżka choroba nerek

   • Wywiad ciężkiego zapalenia nerek lub zespołu nerczycowego.

   • Cieżkie jest zdefiniowane jako:

     • Wcześniejsze otrzymanie któregokolwiek z poniższych zabiegów w określonych ramach czasowych:

   Wcześniejszy przeszczep nerki; Dializa lub plazmafereza w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Terapia pulsowa glikokortykosteroidami (zdefiniowana jako ≥500 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent) w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.

   o Wymaganie któregokolwiek z poniższych zabiegów w okresie badania: Stosowanie leków zabronionych zgodnie z protokołem; Potrzeba dializy lub plazmaferezy; Potrzeba lub planowany przeszczep nerki.

2. Cieżka choroba sercowo-naczyniowa

   • Wywiad ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej, w tym, ale nie ograniczając się do: objawowej przewlekłej niewydolności serca wymagającej interwencji, ostrego zawału mięśnia sercowego lub pomostowania tętnic wieńcowych w ciągu 6 miesięcy, niestabilnej dławicy piersiowej, wywiadu ciężkiej arytmii lub wywiadu udaru.
   • Niewydolność serca w klasie III-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
   • Odstęp QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety) w EKG przesiewowym (wzór Fridericii: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Wykluczenia specyficzne dla SSc

   • Otrzymanie glikokortykosteroidów doustnych, domięśniowych lub dożylnych (>10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent) w ciągu 1 tygodnia przed leukaferezą. (Uwaga: Badacze mogą rozważyć redukcję dawki przed leukaferezą/infuzją pod warunkiem, że choroba uczestnika jest kontrolowana).
   • Otrzymanie leków immunosupresyjnych w ciągu 1 tygodnia przed leukaferezą, w tym, ale nie ograniczając się do metotreksatu, hydroksychlorochiny, cyklosporyny A, azatiopryny, mykofenolanu, syrolimusu, kolchicyny lub D-penicylaminy.

4. Wykluczenia specyficzne dla RZS

   • Stosowanie leków anty-TNF w ciągu 8 tygodni przed podaniem dawki (lub 4 tygodni dla etanerceptu).
   • Stosowanie jakiegokolwiek inhibitora JAK w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki.
   • Stosowanie innych leków biologicznych lub badawczych leków nie powodujących deplecji komórek B w czasie krótszym niż 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki.

5. Wykluczenia specyficzne dla pSS

   • Rozpoznanie wtórnego zespołu Sjögrena (zdefiniowanego jako nakładanie się z innymi chorobami autoimmunologicznymi lub układowymi zapalnymi, np. RZS, SLE, twardziną lub idiopatycznym zapaleniem mięśni).

   • Cieżkie zajęcie układowe ocenione przez badacza, w tym:

     o Poważne zapalenie naczyń obejmujące nerki, układ pokarmowy, serce, płuca lub OUN (z wyłączeniem zapalenia naczyń skórnych);

     o Aktywne zajęcie OUN lub OUN obwodowego wymagające wysokich dawek glikokortykosteroidów;

     o Ciężkie zajęcie nerek (np. GFR < 60 mL/min);

     o Ciężkie zajęcie płuc (np. duszność spoczynkowa, lub FVC < 60% lub DLCO < 40%);

     o Miopatia wymagająca wysokich dawek glikokortykosteroidów;

     o Chłoniak.

   • Stosowanie kropli do oczu z hialuronianem sodu, sztucznych łez, sztucznej śliny lub środków zwiększających wydzielanie śliny (np. pilokarpiny) w ciągu 7 dni przed podaniem dawki; stosowanie leków immunosupresyjnych (np. cyklofosfamidu, leflunomidu, metotreksatu, azatiopryny) w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki; stosowanie inhibitorów JAK lub innych inhibitorów kinaz w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki; stosowanie ukierunkowanych leków biologicznych (np. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) w ciągu 6 tygodni przed podaniem dawki.
   • Wymaganie leków powodujących suchość w ustach/suche oczy w trakcie badania.

6. Wykluczenia specyficzne dla IIM

   • Uczestnicy z zapisem zapalenia mięśni z wtrętami (IBM), młodzieńczego zapalenia mięśni, polekowego PM/DM, PM/DM związanego z nowotworem (zdefiniowanego jako nowotwór zdiagnozowany w ciągu 3 lat od rozpoznania PM/DM) lub niezapalnych miopatii (np. dystrofii mięśniowych).
   • Pacjenci z PM/DM, którzy mają wysokie ryzyko nowotworu złośliwego.
   • Trwałe osłabienie mięśni z przyczyn innych niż PM/DM (np. udar) w ocenie badacza.

   • Jakiekolwiek z poniższych wcześniejszych zabiegów/procedur:

     • Miejscowe kortykosteroidy lub miejscowe immunomodulatory (np. takrolimus) na wysypkę związaną z IIM w ciągu ≤ 1 tygodnia przed podaniem dawki;
     • Inhibitory JAK w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki;
     • Cyklofosfamid, rytuksymab lub inne przeciwciała anty-CD20 w ciągu 12 tygodni przed podaniem dawki;
     • Inne produkty badawcze w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed podaniem dawki;
     • Terapia skojarzona z >1 lekiem immunosupresyjnym, >1 lekiem przeciwmalarycznym lub lekami immunosupresyjnymi plus lekami przeciwmalarycznymi w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki.
7. Inne choroby autoimmunologiczne • Wywiad innych chorób autoimmunologicznych z wyłączeniem wskazań docelowych, w tym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń z eozynofilią (EGPA), plamicy Schönleina-Henocha, zapalenia naczyń krioglobulinemicznego, choroby przeciwko błonie podstawnej kłębuszków, choroby Behçeta lub zapalenia tętnic Takayasu.

8. Nowotwór złośliwy

   • Wywiad nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed rejestracją, w tym pacjenci z PM/DM związanym z nowotworem. Wyjątki obejmują: chirurgicznie usunięty i wyleczony nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, miejscowy rak prostaty, rak pęcherza moczowego o niskim stopniu zaawansowania, rak przewodowy in situ piersi lub pacjenci wyleczeni bez dowodu nawrotu w ciągu ostatnich 2 lat, nie wymagający leczenia.

9. Nadwrażliwość

   • Znana alergia, nadwrażliwość, nietolerancja lub przeciwwskazanie do BEN301 lub jakiegokolwiek składnika leków badawczych; lub wywiad ciężkich reakcji alergicznych.

10. Wcześniejsza terapia komórkowa

    • Wcześniejsze otrzymanie autologicznego/allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych lub terapii komórkami CAR-T.

11. Ostatnie zabiegi/szczepienia

    • Duża operacja, podanie żywej szczepionki lub udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.

12. Aktywna infekcja

    • Niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym (leczenie profilaktyczne wykluczone); aktywna gruźlica (wykluczona, jeśli T-SPOT dodatni).

13. Serologia wirusowa

    • Dodatnia serologia dla wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni niezależnie od poziomu HBV-DNA), wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCVAb dodatni), HIV (przeciwciała HIV dodatnie) lub kiły (potwierdzone TPPA dodatnie) w badaniu przesiewowym.

14. Leki zabronione

    • Stosowanie leków/zabiegów zabronionych przez protokół w trakcie badania przesiewowego.

15. Uznanie badacza • Jakikolwiek inny stan uznany za nieodpowiedni do udziału w badaniu przez badacza, taki jak niektóre zaburzenia psychiczne, demencja, myśli samobójcze lub słaba współpraca.