Uno Studio di Fase I dell'Iniezione BEN301 nel Trattamento delle Malattie Autoimmuni

Criteri di inclusione:

1. Requisiti generali

   • Partecipazione volontaria allo studio, fornitura di consenso informato scritto, e disponibilità e capacità di rispettare il protocollo.
   • Età 18-70 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato.
   • Sopravvivenza attesa ≥ 12 mesi.

2. Criteri specifici per la malattia 1) Sclerosi Sistemica (SSc)

   • Diagnosi di Sclerosi Sistemica secondo i Criteri di Classificazione ACR/EULAR 2013 per SSc, con un punteggio totale ≥ 9.
   • Durata della malattia (definita come tempo dall'esordio della prima manifestazione non fenomeno di Raynaud) ≤ 6 anni. Se la durata della malattia è > 6 anni allo screening, il partecipante può essere arruolato se lo sperimentatore determina un potenziale beneficio e dopo discussione con il monitor medico del sito di produzione di BEN301.

   • Evidenza di malattia attiva allo screening che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

     • Punteggio cutaneo di Rodnan modificato (mRSS) ≥ 10 e ≤ 35;
     • Aumento dell'mRSS ≥ 3 punti rispetto alla valutazione più recente entro 6 mesi;
     • Aumento dell'mRSS ≥ 2 punti con coinvolgimento di una nuova regione corporea rispetto alla valutazione più recente entro 6 mesi;
     • Aumento dell'mRSS ≥ 1 punto con coinvolgimento di due nuove regioni corporee entro 6 mesi;
     • Malattia Polmonare Interstiziale (ILD) progressiva che soddisfa i seguenti standard:

   Risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un trattamento precedente (inclusi ciclofosfamide, metotrexato, micofenolato/acido micofenolico, nintedanib, rituximab o tocilizumab); E almeno uno dei seguenti:

   Evidenza di progressione alla Tomografia Computerizzata ad Alta Risoluzione (HRCT); O Capacità Vitale Forzata (FVC) < 80% del previsto, Capacità di Diffusione Polmonare del Monossido di Carbonio (DLCO) < 80% del previsto, evidenza di diminuzione della FVC (assoluta) ≥ 10%, o diminuzione della FVC del 5%-9% con diminuzione della DLCO ≥ 15%.

   • Risposta inadeguata o intolleranza alle terapie convenzionali (glucocorticoidi e immunosoppressori).

     2) Artrite Reumatoide (RA)

   • Diagnosi di AR secondo i criteri di classificazione ACR 1987 o ACR/EULAR 2010.
   • Risposta inadeguata, intolleranza o controindicazione ad almeno un DMARD sintetico convenzionale (csDMARD) e ad almeno un DMARD sintetico mirato (tsDMARD) o DMARD biologico (bDMARD), senza raggiungere la remissione o una bassa attività di malattia.
   • AR attiva da moderata a grave allo screening, definita come ≥ 4 articolazioni dolorose (su 68 valutate) e ≥ 4 articolazioni gonfie (su 66 valutate).
   • Velocità di eritrosedimentazione (VES) > 28 mm/ora e/o proteina C-reattiva (PCR) > 10 mg/L.
   • Fattore Reumatoide (FR) positivo e/o Anticorpi Anti-Proteine Citrullinate (ACPA).
   • Durata della diagnosi di AR > 6 mesi. 3) Sindrome di Sjögren Primaria (pSS)
   • Soddisfa i Criteri di Classificazione ACR/EULAR 2016 per la Sindrome di Sjögren.
   • Indice di alta attività di malattia: ESSDAI ≥ 6 punti.
   • Risposta inadeguata o intolleranza alle terapie convenzionali (glucocorticoidi e immunosoppressori).

   • Positivo per anticorpi Anti-Sindrome di Sjögren A (SSA/Ro) e/o Anti-Sindrome di Sjögren B (SSB/La).

     4) Miopatie Infiammatorie Idiopatiche (IIM) / Dermatomiosite (DM) / Polimiosite (PM)

   • Diagnosi sospetta o confermata di Polimiosite (PM) o Dermatomiosite (DM) secondo i Criteri di Classificazione EULAR/ACR 2017.

   • PM o DM da moderata a grave, definita come soddisfazione di entrambe le parti A e B di seguito:

     • Parte A: Punteggio totale del Test Muscolare Manuale (MMT-8) < 142.
     • Parte B: Almeno 2 dei seguenti 5 elementi:

   Valutazione Globale del Medico (PhGA, VAS 10 cm) ≥ 2 cm; Valutazione Globale del Paziente (PtGA, VAS 10 cm) ≥ 2 cm; Questionario sulla Salute-Indice di Disabilità (HAQ-DI) > 0.25; Elevazione di qualsiasi enzima muscolare (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1.3 × Limite Superiore della Normale (ULN); Strumento di Valutazione dell'Attività della Malattia Miositica (MDAAT) attività extramuscolare globale (VAS 10 cm) ≥ 2 cm.

   • In alternativa, presenza di malattia attiva: evidenza di infiammazione muscolare attiva alla risonanza magnetica o alla biopsia muscolare entro 12 settimane.

3. Funzione Organica Adeguata

   Entro 7 giorni prima dello screening (senza trasfusione, fattori di crescita ematopoietici entro 2 settimane, o correzione farmacologica):

   • Midollo Osseo:

     • Emoglobina (Hb) ≥ 80 g/L;
     • Conteggio Assoluto dei Neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L;
     • Conteggio piastrinico (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Funzione Renale: Clearance della Creatinina (CrCl, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault, vedi Appendice 1) ≥ 50 mL/min (senza assistenza idratante).
   • Funzione Epatica: ALT e AST sieriche ≤ 2.5 × ULN (le eccezioni per elevazioni indotte da CK possono essere determinate dallo sperimentatore); Bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN.
   • Funzione Polmonare: Saturazione di ossigeno ≥ 92% in aria ambiente senza ossigeno supplementare; nessun versamento pleurico clinicamente significativo.
   • Funzione Cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40%; nessun versamento pericardico; ECG allo screening che non mostra anomalie clinicamente significative.
   • Coagulazione: Fibrinogeno ≥ 1.5 g/L; Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤ 1.5 × ULN; Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN.

4. Requisiti Biologici

   • Presenza di cellule B CD19+ nel sangue periferico.
   • Accesso venoso adeguato per la leucoaferesi, senza controindicazioni alla leucoaferesi.

5. Criteri Riproduttivi

   • Donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico negativo allo screening. (Le donne che sono state sterilizzate chirurgicamente o in post-menopausa da almeno 2 anni sono considerate non fertili).
   • Le WOCBP sessualmente attive e i partecipanti maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 1 anno dopo l'ultimo trattamento dello studio, e non devono donare ovuli/spermatozoi per la riproduzione assistita durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

1. Malattia Renale Grave

   • Storia di nefrite grave o sindrome nefrosica.

   • Grave è definito come:

     • Precedente ricezione di uno dei seguenti trattamenti entro i tempi specificati:

   Precedente trapianto renale; Dialisi o plasmaferesi entro 3 mesi prima dello screening; Terapia pulsata con glucocorticoidi (definita come ≥500 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 1 mese prima dello screening.

   o Necessità di uno dei seguenti trattamenti durante il periodo dello studio: Uso di farmaci proibiti dal protocollo; Necessità di dialisi o plasmaferesi; Necessità o pianificazione di trapianto renale.

2. Malattia Cardiovascolare Grave

   • Storia di malattia cardiovascolare grave, inclusa ma non limitata a: insufficienza cardiaca cronica sintomatica che richiede intervento, infarto miocardico acuto o bypass coronarico entro 6 mesi, angina instabile, storia di aritmia grave, o storia di ictus.
   • Insufficienza cardiaca di Classe III-IV della New York Heart Association (NYHA).
   • Intervallo QTcF > 450 ms (maschio) o > 470 ms (femmina) all'ECG di screening (formula di Fridericia: QTcF = QT / (RR^0.33)).

3. Esclusioni Specifiche per SSc

   • Ricezione di glucocorticoidi orali, intramuscolari o endovenosi (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 1 settimana prima della leucoaferesi. (Nota: Gli sperimentatori possono considerare una riduzione della dose prima della leucoaferesi/infusione a condizione che la malattia del partecipante sia controllata).
   • Ricezione di immunosoppressori entro 1 settimana prima della leucoaferesi, inclusi ma non limitati a metotrexato, idrossiclorochina, ciclosporina A, azatioprina, micofenolato, sirolimus, colchicina o D-penicillamina.

4. Esclusioni Specifiche per RA

   • Uso di agenti anti-TNF entro 8 settimane prima della somministrazione (o 4 settimane per etanercept).
   • Uso di qualsiasi inibitore di JAK entro 2 settimane prima della somministrazione.
   • Uso di altri biologici o farmaci sperimentali non depletanti le cellule B entro meno di 5 emivite prima della somministrazione.

5. Esclusioni Specifiche per pSS

   • Diagnosi di sindrome di Sjögren secondaria (definita come sovrapposizione con altre malattie autoimmuni o infiammatorie sistemiche, es. RA, LES, sclerodermia o miopatia infiammatoria idiopatica).

   • Coinvolgimento sistemico grave valutato dallo sperimentatore, incluso:

     o Vasculite grave che coinvolge reni, sistema digestivo, cuore, polmoni o SNC (esclusa la vasculite cutanea);

     o Coinvolgimento attivo del SNC o SNP che richiede glucocorticoidi ad alte dosi;

     o Coinvolgimento renale grave (es. GFR < 60 mL/min);

     o Coinvolgimento polmonare grave (es. dispnea a riposo, o FVC < 60% o DLCO < 40%);

     o Miopatia che richiede glucocorticoidi ad alte dosi;

     o Linfoma.

   • Uso di colliri con acido ialuronico, lacrime artificiali, saliva artificiale o sialogoghi (es. pilocarpina) entro 7 giorni prima della somministrazione; uso di immunosoppressori (es. ciclofosfamide, leflunomide, metotrexato, azatioprina) entro 4 settimane prima della somministrazione; uso di inibitori di JAK o altri inibitori chinasi entro 2 settimane prima della somministrazione; uso di biologici mirati (es. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) entro 6 settimane prima della somministrazione.
   • Necessità di farmaci che causano secchezza delle fauci/occhi durante lo studio.

6. Esclusioni Specifiche per IIM

   • Partecipanti con una storia di Miosite a Corpi Inclusi (IBM), miosite giovanile, PM/DM indotta da farmaci, PM/DM associata a cancro (definita come cancro diagnosticato entro 3 anni dalla diagnosi di PM/DM), o miopatie non infiammatorie (es. distrofie muscolari).
   • Pazienti con PM/DM che hanno un alto rischio di malignità.
   • Debolezza muscolare permanente dovuta a cause diverse da PM/DM (es. ictus) come giudicato dallo sperimentatore.

   • Uno qualsiasi dei seguenti trattamenti/procedure precedenti:

     • Corticosteroidi topici o immunomodulatori topici (es. tacrolimus) per l'eruzione cutanea associata a IIM entro ≤ 1 settimana prima della somministrazione;
     • Inibitori di JAK entro 2 settimane prima della somministrazione;
     • Ciclofosfamide, rituximab o altri anticorpi anti-CD20 entro 12 settimane prima della somministrazione;
     • Altri prodotti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite (quello più lungo) prima della somministrazione;
     • Terapia combinata con >1 immunosoppressore, >1 antimalarico, o immunosoppressori più antimalarici entro 2 settimane prima della somministrazione.
7. Altre Malattie Autoimmuni • Storia di altre malattie autoimmuni escluse le indicazioni target, inclusa Granulomatosi Eosinofila con Poliangioite (EGPA), Porpora di Henoch-Schönlein, vasculite crioglobulinemica, malattia anti-membrana basale glomerulare, malattia di Behçet o arterite di Takayasu.

8. Malignità

   • Storia di malignità entro 5 anni prima dell'arruolamento, inclusi pazienti con PM/DM associata a tumore. Eccezioni includono: cancro della pelle non melanoma rimosso chirurgicamente e guarito, carcinoma cervicale in situ, cancro alla prostata localizzato, cancro alla vescica a basso stadio, carcinoma duttale in situ della mammella, o pazienti guariti senza evidenza di recidiva negli ultimi 2 anni che non richiedono trattamento.

9. Ipersensibilità

   • Allergia nota, ipersensibilità, intolleranza o controindicazione a BEN301 o qualsiasi componente dei farmaci dello studio; o storia di reazioni allergiche gravi.

10. Terapia Cellulare Precedente

    • Precedente ricezione di trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe/allogeniche o terapia con cellule CAR-T.

11. Procedure/Vaccinazioni Recenti

    • Chirurgia maggiore, somministrazione di vaccini vivi o partecipazione ad altri studi clinici entro 1 mese prima dello screening.

12. Infezione Attiva

    • Infezione attiva non controllata che richiede antibiotici sistemici, antivirali o antifungini entro 2 settimane prima dello screening (trattamento profilattico escluso); tubercolosi attiva (esclusa se T-SPOT positivo).

13. Sierologia Virale

    • Sierologia positiva per Epatite B (HBsAg positivo indipendentemente dal livello di HBV-DNA), Epatite C (HCVAb positivo), HIV (anticorpo HIV positivo) o Sifilide (TPPA positivo confermato) allo screening.

14. Farmaci Proibiti

    • Uso di farmaci/trattamenti proibiti dal protocollo durante lo screening.

15. Discrezione dello Sperimentatore • Qualsiasi altra condizione ritenuta inadatta alla partecipazione allo studio dallo sperimentatore, come certi disturbi psichiatrici, demenza, ideazione suicidaria o scarsa compliance.