Een Fase I-studie van BEN301-injectie bij de behandeling van auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

1. Algemene vereisten

   • Vrijwillige deelname aan de studie, het verstrekken van schriftelijke geïnformeerde toestemming, en bereidheid en vermogen om zich aan het protocol te houden.
   • Leeftijd 18-70 jaar (inclusief) op het moment van het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
   • Verwachte overleving ≥ 12 maanden.

2. Ziekte-specifieke criteria 1) Systemische sclerose (SSc)

   • Diagnose van Systemische Sclerose volgens de 2013 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor SSc, met een totaalscore ≥ 9.
   • Ziekteduur (gedefinieerd als tijd vanaf het begin van de eerste niet-Raynaud-fenomeen manifestatie) ≤ 6 jaar. Indien de ziekteduur > 6 jaar is bij screening, kan de deelnemer worden ingesloten als de onderzoeker een mogelijk voordeel bepaalt en na overleg met de medische monitor van de BEN301-productielocatie.

   • Bewijs van actieve ziekte bij screening die aan ten minste één van de volgende criteria voldoet:

     • Gemodificeerde Rodnan Huidscore (mRSS) ≥ 10 en ≤ 35;
     • Toename in mRSS ≥ 3 punten vergeleken met de meest recente beoordeling binnen 6 maanden;
     • Toename in mRSS ≥ 2 punten met betrokkenheid van een nieuw lichaamsgebied vergeleken met de meest recente beoordeling binnen 6 maanden;
     • Toename in mRSS ≥ 1 punt met betrokkenheid van twee nieuwe lichaamsgebieden binnen 6 maanden;
     • Progressieve interstitiële longziekte (ILD) die voldoet aan de volgende normen:

   Onvoldoende respons of intolerantie voor ten minste één eerdere behandeling (inclusief cyclofosfamide, methotrexaat, mycofenolaat/mycofenolzuur, nintedanib, rituximab of tocilizumab); EN ten minste één van de volgende:

   Bewijs van progressie op Hoge-Resolutie Computertomografie (HRCT); OF Gedwongen Vitale Capaciteit (FVC) < 80% voorspeld, Diffusiecapaciteit van de Long voor Koolmonoxide (DLCO) < 80% voorspeld, bewijs van FVC-daling (absoluut) ≥ 10%, of FVC-daling 5%-9% met DLCO-daling ≥ 15%.

   • Onvoldoende respons of intolerantie voor conventionele therapieën (glucocorticoïden en immunosuppressiva).

     2) Reumatoïde artritis (RA)

   • Diagnose van RA volgens de 1987 ACR of 2010 ACR/EULAR-classificatiecriteria.
   • Onvoldoende respons, intolerantie of contra-indicatie voor ten minste één conventioneel synthetisch DMARD (csDMARD) en ten minste één gericht synthetisch DMARD (tsDMARD) of biologisch DMARD (bDMARD), zonder remissie of lage ziekteactiviteit te bereiken.
   • Matig tot ernstige actieve RA bij screening, gedefinieerd als ≥ 4 gevoelige gewrichten (van 68 beoordeelde) en ≥ 4 gezwollen gewrichten (van 66 beoordeelde).
   • Erytrocytbezinkingssnelheid (ESR) > 28 mm/uur en/of C-reactief proteïne (CRP) > 10 mg/L.
   • Positieve Reumafactor (RF) en/of Anti-Citrullinated Protein Antilichaam (ACPA).
   • Duur van RA-diagnose > 6 maanden. 3) Primaire Sjögren-syndroom (pSS)
   • Voldoet aan de 2016 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor Sjögren-syndroom.
   • Hoge ziekteactiviteitsindex: ESSDAI ≥ 6 punten.
   • Onvoldoende respons of intolerantie voor conventionele therapieën (glucocorticoïden en immunosuppressiva).

   • Positief voor Anti-Sjögren-syndroom A (SSA/Ro) en/of Anti-Sjögren-syndroom B (SSB/La) antilichamen.

     4) Idiopathische inflammatoire myopathieën (IIM) / Dermatomyositis (DM) / Polymyositis (PM)

   • Vermoedelijke of bevestigde diagnose van Polymyositis (PM) of Dermatomyositis (DM) volgens de 2017 EULAR/ACR-classificatiecriteria.

   • Matig tot ernstige PM of DM, gedefinieerd als het voldoen aan zowel deel A als deel B hieronder:

     • Deel A: Handmatige spiertest (MMT-8) totaalscore < 142.
     • Deel B: Ten minste 2 van de volgende 5 items:

   Arts Globale Beoordeling (PhGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Patiënt Globale Beoordeling (PtGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) > 0,25; Verhoging van elk spierenzym (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × Bovenste Limiet van Normaal (ULN); Myositis Ziekteactiviteit Beoordelingsinstrument (MDAAT) globale extramusculaire activiteit (10-cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternatief, aanwezigheid van actieve ziekte: bewijs van actieve spierontsteking op MRI of spierbiopsie binnen 12 weken.

3. Voldoende orgaanfunctie

   Binnen 7 dagen voorafgaand aan screening (zonder transfusie, hematopoëtische groeifactoren binnen 2 weken, of medicatiecorrectie):

   • Beenmerg:

     • Hemoglobine (Hb) ≥ 80 g/L;
     • Absoluut neutrofielen aantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
     • Bloedplaatjesaantal (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Nierfunctie: Creatinineklaring (CrCl, berekend met Cockcroft-Gault-formule, zie Bijlage 1) ≥ 50 mL/min (zonder hydratatie-ondersteuning).
   • Leverfunctie: Serum ALT en AST ≤ 2,5 × ULN (uitzonderingen voor CK-geïnduceerde verhogingen kunnen door de onderzoeker worden bepaald); Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN.
   • Longfunctie: Zuurstofsaturatie ≥ 92% op kamertemperatuur zonder aanvullende zuurstof; geen klinisch significante pleurale effusie.
   • Hartfunctie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 40%; geen pericardiale effusie; ECG bij screening toont geen klinisch significante afwijkingen.
   • Stolling: Fibrinogeen ≥ 1,5 g/L; Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.

4. Biologische vereisten

   • Aanwezigheid van CD19+ B-cellen in perifeer bloed.
   • Voldoende veneuze toegang voor leukaférese, zonder contra-indicaties voor leukaférese.

5. Reproductiecriteria

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening. (Vrouwen die chirurgisch steriel zijn of minimaal 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden als niet-vruchtbaar beschouwd).
   • Seksueel actieve WOCBP en mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf het moment van ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 1 jaar na de laatste studiebehandeling, en mogen gedurende deze periode geen eicellen/sperma doneren voor geassisteerde voortplanting.

Exclusiecriteria:

1. Ernstige nierziekte

   • Geschiedenis van ernstige nefritis of nefrotisch syndroom.

   • Ernstig wordt gedefinieerd als:

     • Eerder ontvangen van een van de volgende behandelingen binnen gespecificeerde tijdsframes:

   Eerdere niertransplantatie; Dialyse of plasmaferese binnen 3 maanden voorafgaand aan screening; Glucocorticoïd-pulstherapie (gedefinieerd als ≥500 mg/dag prednison of equivalent) binnen 1 maand voorafgaand aan screening.

   o Vereiste voor een van de volgende behandelingen tijdens de studieperiode: Gebruik van verboden medicatie volgens protocol; Noodzaak voor dialyse of plasmaferese; Noodzaak of geplande niertransplantatie.

2. Ernstige cardiovasculaire ziekte

   • Geschiedenis van ernstige cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: symptomatisch chronisch hartfalen dat interventie vereist, acuut myocardinfarct of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden, instabiele angina, geschiedenis van ernstige aritmie, of geschiedenis van beroerte.
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV hartfalen.
   • QTcF-interval > 450 ms (mannelijk) of > 470 ms (vrouwelijk) op screening ECG (Fridericia-formule: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-specifieke uitsluitingen

   • Ontvangst van orale, intramusculaire of intraveneuze glucocorticoïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) binnen 1 week voorafgaand aan leukaférese. (Opmerking: Onderzoekers kunnen dosisverlaging overwegen voorafgaand aan leukaférese/infusie mits de ziekte van de deelnemer onder controle is).
   • Ontvangst van immunosuppressiva binnen 1 week voorafgaand aan leukaférese, inclusief maar niet beperkt tot methotrexaat, hydroxychloroquine, cyclosporine A, azathioprine, mycofenolaat, sirolimus, colchicine, of D-penicillamine.

4. RA-specifieke uitsluitingen

   • Gebruik van anti-TNF middelen binnen 8 weken voorafgaand aan dosering (of 4 weken voor etanercept).
   • Gebruik van JAK-remmers binnen 2 weken voorafgaand aan dosering.
   • Gebruik van andere biologische of niet-B-cel depleterende onderzoeksgeneesmiddelen binnen minder dan 5 halfwaardetijden voorafgaand aan dosering.

5. pSS-specifieke uitsluitingen

   • Diagnose van secundair Sjögren-syndroom (gedefinieerd als overlap met andere auto-immuun- of systemische ontstekingsziekten, bv. RA, SLE, sclerodermie, of idiopathische inflammatoire myopathie).

   • Ernstige systemische betrokkenheid beoordeeld door de onderzoeker, inclusief:

     o Ernstige vasculitis met betrokkenheid van nieren, spijsverteringsstelsel, hart, longen of CNS (exclusief cutane vasculitis);

     o Actieve CNS of PNS betrokkenheid die hoge doses glucocorticoïden vereist;

     o Ernstige nierbetrokkenheid (bv. GFR < 60 mL/min);

     o Ernstige longbetrokkenheid (bv. dyspneu in rust, of FVC < 60% of DLCO < 40%);

     o Myopathie die hoge doses glucocorticoïden vereist;

     o Lymfoom.

   • Gebruik van natriumhyaluronaat oogdruppels, kunsttranen, kunstspeeksel of sialogogen (bv. pilocarpine) binnen 7 dagen voorafgaand aan dosering; gebruik van immunosuppressiva (bv. cyclofosfamide, leflunomide, methotrexaat, azathioprine) binnen 4 weken voorafgaand aan dosering; gebruik van JAK-remmers of andere kinaseremmers binnen 2 weken voorafgaand aan dosering; gebruik van gerichte biologische middelen (bv. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) binnen 6 weken voorafgaand aan dosering.
   • Vereiste voor medicatie die droge mond/droge ogen veroorzaakt tijdens de studie.

6. IIM-specifieke uitsluitingen

   • Deelnemers met een voorgeschiedenis van Inclusion Body Myositis (IBM), juveniele myositis, geneesmiddel-geïnduceerde PM/DM, kanker-geassocieerde PM/DM (gedefinieerd als kanker gediagnosticeerd binnen 3 jaar na PM/DM-diagnose), of niet-inflammatoire myopathieën (bv. spierdystrofieën).
   • Patiënten met PM/DM die een hoog risico op maligniteit hebben.
   • Permanente spierzwakte door andere oorzaken dan PM/DM (bv. beroerte) naar oordeel van de onderzoeker.

   • Een van de volgende eerdere behandelingen/procedures:

     • Topische corticosteroïden of topische immunomodulatoren (bv. tacrolimus) voor IIM-geassocieerde uitslag binnen ≤ 1 week voorafgaand aan dosering;
     • JAK-remmers binnen 2 weken voorafgaand aan dosering;
     • Cyclofosfamide, rituximab of andere anti-CD20 antilichamen binnen 12 weken voorafgaand aan dosering;
     • Andere onderzoeksproducten binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan dosering;
     • Combinatietherapie met >1 immunosuppressivum, >1 antimalariamiddel, of immunosuppressiva plus antimalariamiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan dosering.
7. Andere auto-immuunziekten • Geschiedenis van andere auto-immuunziekten exclusief de doelindicaties, inclusief Eosinofiele Granulomatose met Polyangiitis (EGPA), Henoch-Schönlein purpura, cryoglobulinemische vasculitis, anti-glomerulaire basaalmembraanziekte, Behçet-ziekte, of Takayasu arteritis.

8. Maligniteit

   • Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan inclusie, inclusief patiënten met tumor-geassocieerde PM/DM. Uitzonderingen zijn: chirurgisch verwijderde en genezen niet-melanoom huidkanker, cervixcarcinoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker, laag-stadium blaaskanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, of patiënten genezen zonder bewijs van recidief in de afgelopen 2 jaar die geen behandeling vereisen.

9. Overgevoeligheid

   • Bekende allergie, overgevoeligheid, intolerantie of contra-indicatie voor BEN301 of enig bestanddeel van de studie medicatie; of geschiedenis van ernstige allergische reacties.

10. Eerdere celtherapie

    • Eerder ontvangen van autologe/allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of CAR-T-celtherapie.

11. Recente procedures/vaccinaties

    • Grote chirurgie, levend vaccin toediening, of deelname aan andere klinische studies binnen 1 maand voorafgaand aan screening.

12. Actieve infectie

    • Ongecontroleerde actieve infectie die systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist binnen 2 weken voorafgaand aan screening (profylactische behandeling uitgesloten); actieve tuberculose (uitgesloten als T-SPOT positief).

13. Virale serologie

    • Positieve serologie voor Hepatitis B (HBsAg positief ongeacht HBV-DNA-niveau), Hepatitis C (HCVAb positief), HIV (HIV-antilichaam positief), of Syfilis (bevestigd TPPA positief) bij screening.

14. Verboden medicatie

    • Gebruik van medicatie/behandelingen verboden door het protocol tijdens screening.

15. Oordeel van de onderzoeker • Elke andere aandoening die door de onderzoeker als ongeschikt voor studiedeelname wordt geacht, zoals bepaalde psychiatrische stoornissen, dementie, suïcidale gedachten, of slechte therapietrouw.