BEN301注射液治疗自身免疫性疾病的一期研究

入选标准：

1. 一般要求

   • 自愿参加研究，提供书面知情同意书，并愿意且有能力遵守方案。
   • 签署知情同意书时年龄为18-70岁（含）。
   • 预期生存期≥12个月。

2. 疾病特异性标准 1) 系统性硬化症（SSc）

   • 根据2013年ACR/EULAR SSc分类标准诊断为系统性硬化症，总分≥9分。
   • 病程（定义为首次非雷诺现象表现出现的时间）≤6年。若筛选时病程>6年，经研究者判断潜在获益并与BEN301生产厂家的医学监查员讨论后，参与者仍可入组。

   • 筛选时存在活动性疾病证据，符合以下至少一项标准：

     • 改良Rodnan皮肤评分（mRSS）≥10分且≤35分；
     • 与6个月内最近一次评估相比，mRSS增加≥3分；
     • 与6个月内最近一次评估相比，mRSS增加≥2分且涉及新身体区域；
     • 6个月内mRSS增加≥1分且涉及两个新身体区域；
     • 符合以下标准的进行性间质性肺病（ILD）：

   对至少一种既往治疗（包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯/霉酚酸、尼达尼布、利妥昔单抗或托珠单抗）反应不足或不耐受；且符合以下至少一项：

   高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示进展证据；或用力肺活量（FVC）<80%预测值，一氧化碳弥散量（DLCO）<80%预测值，FVC下降（绝对值）≥10%的证据，或FVC下降5%-9%且DLCO下降≥15%。

   • 对常规治疗（糖皮质激素和免疫抑制剂）反应不足或不耐受。

     2) 类风湿关节炎（RA）

   • 根据1987年ACR或2010年ACR/EULAR分类标准诊断为RA。
   • 对至少一种常规合成DMARD（csDMARD）和至少一种靶向合成DMARD（tsDMARD）或生物制剂DMARD（bDMARD）反应不足、不耐受或存在禁忌症，未能达到缓解或低疾病活动度。
   • 筛选时为中重度活动性RA，定义为≥4个压痛关节（68个评估关节中）和≥4个肿胀关节（66个评估关节中）。
   • 红细胞沉降率（ESR）>28毫米/小时和/或C反应蛋白（CRP）>10毫克/升。
   • 类风湿因子（RF）和/或抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性。
   • RA诊断时长>6个月。3) 原发性干燥综合征（pSS）
   • 符合2016年ACR/EULAR干燥综合征分类标准。
   • 高疾病活动指数：ESSDAI≥6分。
   • 对常规治疗（糖皮质激素和免疫抑制剂）反应不足或不耐受。

   • 抗干燥综合征A（SSA/Ro）和/或抗干燥综合征B（SSB/La）抗体阳性。

     4) 特发性炎性肌病（IIM）/皮肌炎（DM）/多发性肌炎（PM）

   • 根据2017年EULAR/ACR分类标准疑似或确诊为多发性肌炎（PM）或皮肌炎（DM）。

   • 中重度PM或DM，定义为同时满足以下A部分和B部分：

     • A部分：徒手肌力测试（MMT-8）总分<142分。
     • B部分：以下5项中至少符合2项：

   医生总体评估（PhGA，10厘米视觉模拟评分）≥2厘米；患者总体评估（PtGA，10厘米视觉模拟评分）≥2厘米；健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）>0.25；任何肌肉酶（CK、LDH、AST、ALT）升高≥1.3倍正常值上限（ULN）；肌炎疾病活动评估工具（MDAAT）总体肌外活动度（10厘米视觉模拟评分）≥2厘米。

   • 或存在活动性疾病：12周内MRI或肌肉活检显示活动性肌肉炎症证据。

3. 充分的器官功能

   筛选前7天内（无输血、2周内无造血生长因子或药物纠正）：

   • 骨髓功能：

     • 血红蛋白（Hb）≥80克/升；
     • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/升；
     • 血小板计数（PLT）≥50×10⁹/升。
   • 肾功能：肌酐清除率（CrCl，按Cockcroft-Gault公式计算，见附录1）≥50毫升/分钟（无需水化辅助）。
   • 肝功能：血清ALT和AST≤2.5×ULN（由研究者判断CK引起的升高可例外）；总胆红素≤1.5×ULN。
   • 肺功能：室内空气下血氧饱和度≥92%，无需吸氧；无临床意义的胸腔积液。
   • 心功能：左心室射血分数（LVEF）≥40%；无心包积液；筛选时心电图显示无临床意义的异常。
   • 凝血功能：纤维蛋白原≥1.5克/升；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。

4. 生物学要求

   • 外周血中存在CD19+ B细胞。
   • 有足够的静脉通路用于白细胞分离术，且无白细胞分离术禁忌症。

5. 生殖标准

   • 有生育能力的女性（WOCBP）必须在筛选时血清妊娠试验为阴性。（手术绝育或绝经至少2年的女性视为无生育能力）。
   • 有性生活的WOCBP和男性参与者必须同意从签署知情同意书至末次研究治疗后1年内使用高效避孕措施，且在此期间不得捐献卵子/精子用于辅助生殖。

排除标准：

1. 严重肾脏疾病

   • 有严重肾炎或肾病综合征病史。

   • 严重定义为：

     • 既往在规定时间内接受过以下任何治疗：

   既往肾脏移植；筛选前3个月内接受透析或血浆置换；筛选前1个月内接受糖皮质激素冲击治疗（定义为≥500毫克/天泼尼松或等效剂量）。

   o 研究期间需要以下任何治疗：使用方案禁止的药物；需要透析或血浆置换；需要或计划进行肾脏移植。

2. 严重心血管疾病

   • 有严重心血管疾病史，包括但不限于：需要干预的症状性慢性心力衰竭、6个月内急性心肌梗死或冠状动脉搭桥术、不稳定型心绞痛、严重心律失常史或卒中史。
   • 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III-IV级心力衰竭。
   • 筛选时心电图QTcF间期>450毫秒（男性）或>470毫秒（女性）（Fridericia公式：QTcF = QT / (RR^0.33)）。

3. SSc特异性排除

   • 白细胞分离术前1周内接受口服、肌内或静脉注射糖皮质激素（>10毫克/天泼尼松或等效剂量）。（注：若参与者疾病得到控制，研究者可考虑在白细胞分离术/输注前减量）。
   • 白细胞分离术前1周内接受免疫抑制剂，包括但不限于甲氨蝶呤、羟氯喹、环孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、西罗莫司、秋水仙碱或D-青霉胺。

4. RA特异性排除

   • 给药前8周内使用抗TNF药物（依那西普为4周）。
   • 给药前2周内使用任何JAK抑制剂。
   • 给药前少于5个半衰期内使用其他生物制剂或非B细胞耗竭性试验药物。

5. pSS特异性排除

   • 诊断为继发性干燥综合征（定义为与其他自身免疫性或全身性炎症疾病重叠，如RA、SLE、硬皮病或特发性炎性肌病）。

   • 研究者评估存在严重全身受累，包括：

     o 累及肾脏、消化系统、心脏、肺部或中枢神经系统的严重血管炎（不包括皮肤血管炎）；

     o 需要大剂量糖皮质激素的活动性中枢或周围神经系统受累；

     o 严重肾脏受累（如GFR<60毫升/分钟）；

     o 严重肺部受累（如静息时呼吸困难，或FVC<60%或DLCO<40%）；

     o 需要大剂量糖皮质激素的肌病；

     o 淋巴瘤。

   • 给药前7天内使用透明质酸钠滴眼液、人工泪液、人工唾液或催涎剂（如毛果芸香碱）；给药前4周内使用免疫抑制剂（如环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）；给药前2周内使用JAK抑制剂或其他激酶抑制剂；给药前6周内使用靶向生物制剂（如泰它西普、贝利尤单抗、阿巴西普、阿达木单抗）。
   • 研究期间需要使用导致口干/眼干的药物。

6. IIM特异性排除

   • 有包涵体肌炎（IBM）、幼年型肌炎、药物性PM/DM、癌症相关PM/DM（定义为PM/DM诊断后3年内诊断癌症）或非炎性肌病（如肌营养不良症）记录的参与者。
   • 具有高恶性肿瘤风险的PM/DM患者。
   • 研究者判断存在PM/DM以外原因导致的永久性肌无力（如卒中）。

   • 既往接受过以下任何治疗/操作：

     • 给药前≤1周内使用局部糖皮质激素或局部免疫调节剂（如他克莫司）治疗IIM相关皮疹；
     • 给药前2周内使用JAK抑制剂；
     • 给药前12周内使用环磷酰胺、利妥昔单抗或其他抗CD20抗体；
     • 给药前4周或5个半衰期（以较长者为准）内使用其他试验产品；
     • 给药前2周内联合使用>1种免疫抑制剂、>1种抗疟药或免疫抑制剂加抗疟药。
7. 其他自身免疫性疾病 • 有目标适应症以外的其他自身免疫性疾病史，包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、过敏性紫癜、冷球蛋白血症性血管炎、抗肾小球基底膜病、白塞病或大动脉炎。

8. 恶性肿瘤

   • 入组前5年内有恶性肿瘤史，包括肿瘤相关PM/DM患者。例外情况包括：手术切除且治愈的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、局限性前列腺癌、低分期膀胱癌、乳腺导管原位癌，或过去2年内治愈且无复发证据无需治疗的患者。

9. 超敏反应

   • 已知对BEN301或研究药物的任何成分过敏、超敏、不耐受或存在禁忌症；或有严重过敏反应史。

10. 既往细胞治疗

    • 既往接受过自体/异体造血干细胞移植或CAR-T细胞治疗。

11. 近期操作/疫苗接种

    • 筛选前1个月内接受大手术、接种活疫苗或参加其他临床试验。

12. 活动性感染

    • 筛选前2周内需要全身性抗生素、抗病毒或抗真菌治疗且未控制的活动性感染（预防性治疗除外）；活动性结核病（T-SPOT阳性者排除）。

13. 病毒血清学

    • 筛选时乙型肝炎（HBsAg阳性无论HBV-DNA水平）、丙型肝炎（HCVAb阳性）、HIV（HIV抗体阳性）或梅毒（确认TPPA阳性）血清学阳性。

14. 禁止药物

    • 筛选期间使用方案禁止的药物/治疗。

15. 研究者判断 • 研究者认为不适合参与研究的任何其他情况，如某些精神疾病、痴呆、自杀意念或依从性差。