En fas I-studie av BEN301-injektion för behandling av autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

1. Allmänna krav

   • Frivilligt deltagande i studien, lämnande skriftligt informerat samtycke samt vilja och förmåga att följa protokollet.
   • Ålder 18–70 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.
   • Förväntad överlevnad ≥ 12 månader.

2. Sjukdomsspecifika kriterier 1) Systemisk skleros (SSc)

   • Diagnos av systemisk skleros enligt 2013 års ACR/EULAR-klassificeringskriterier för SSc, med totalpoäng ≥ 9.
   • Sjukdomsduration (definierad som tid från debut av första icke-Raynauds fenomen) ≤ 6 år. Om sjukdomsduration > 6 år vid screening, kan deltagaren inkluderas om utredaren bedömer potentiell nytta och efter diskussion med studiens medicinska övervakare på BEN301-tillverkningsplatsen.

   • Tecken på aktiv sjukdom vid screening som uppfyller minst ett av följande kriterier:

     • Modifierad Rodnan hudpoäng (mRSS) ≥ 10 och ≤ 35;
     • Ökning i mRSS med ≥ 3 poäng jämfört med den senaste bedömningen inom 6 månader;
     • Ökning i mRSS med ≥ 2 poäng med involvering av en ny kroppsregion jämfört med den senaste bedömningen inom 6 månader;
     • Ökning i mRSS med ≥ 1 poäng med involvering av två nya kroppsregioner inom 6 månader;
     • Progressiv interstitiell lungsjukdom (ILD) som uppfyller följande standard:

   Otillräckligt svar eller intolerans mot minst en tidigare behandling (inklusive cyklofosfamid, metotrexat, mykofenolat/mykofenolsyra, nintedanib, rituximab eller tocilizumab); OCH minst ett av följande:

   Tecken på progression vid högupplöst datortomografi (HRCT); ELLER forcerad vitalkapacitet (FVC) < 80 % av förväntat värde, diffusionskapacitet för kolmonoxid i lungorna (DLCO) < 80 % av förväntat värde, tecken på FVC-minskning (absolut) ≥ 10 %, eller FVC-minskning 5 %–9 % med DLCO-minskning ≥ 15 %.

   • Otillräckligt svar eller intolerans mot konventionella terapier (glukokortikoider och immunosuppressiva läkemedel).

     2) Reumatoid artrit (RA)

   • Diagnos av RA enligt 1987 års ACR eller 2010 års ACR/EULAR-klassificeringskriterier.
   • Otillräckligt svar, intolerans eller kontraindikation mot minst ett konventionellt syntetiskt DMARD (csDMARD) och minst ett riktat syntetiskt DMARD (tsDMARD) eller biologiskt DMARD (bDMARD), utan uppnående av remission eller låg sjukdomsaktivitet.
   • Måttligt till svår aktiv RA vid screening, definierad som ≥ 4 ömma leder (av 68 bedömda) och ≥ 4 svullna leder (av 66 bedömda).
   • Erytrocytsedimentationshastighet (ESR) > 28 mm/tim och/eller C-reaktivt protein (CRP) > 10 mg/L.
   • Positiv reumatoid faktor (RF) och/eller anti-citrullinerat proteinantikropp (ACPA).
   • Duration av RA-diagnos > 6 månader. 3) Primärt Sjögrens syndrom (pSS)
   • Uppfyller 2016 års ACR/EULAR-klassificeringskriterier för Sjögrens syndrom.
   • Hög sjukdomsaktivitetsindex: ESSDAI ≥ 6 poäng.
   • Otillräckligt svar eller intolerans mot konventionella terapier (glukokortikoider och immunosuppressiva läkemedel).

   • Positiv för anti-Sjögrens syndrom A (SSA/Ro) och/eller anti-Sjögrens syndrom B (SSB/La) antikroppar.

     4) Idiopatiska inflammatoriska myopatier (IIM) / Dermatomyosit (DM) / Polymyosit (PM)

   • Misstänkt eller bekräftad diagnos av polymyosit (PM) eller dermatomyosit (DM) enligt 2017 års EULAR/ACR-klassificeringskriterier.

   • Måttligt till svår PM eller DM, definierad som uppfyllande både del A och del B nedan:

     • Del A: Manuell muskelstyrketestning (MMT-8) totalpoäng < 142.
     • Del B: Minst 2 av följande 5 punkter:

   Läkarens globala bedömning (PhGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Patientens globala bedömning (PtGA, 10 cm VAS) ≥ 2 cm; Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) > 0,25; Förhöjning av något muskelensym (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × övre referensgräns (ULN); Myosit sjukdomsaktivitetsbedömningsverktyg (MDAAT) global extra-muskulär aktivitet (10 cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternativt, förekomst av aktiv sjukdom: tecken på aktiv muskelinflammation på MR eller muskelbiopsi inom 12 veckor.

3. Tillräcklig organfunktion

   Inom 7 dagar före screening (utan transfusion, hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 2 veckor, eller läkemedelskorrigering):

   • Benmärg:

     • Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L;
     • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
     • Trombocytantal (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Njurfunktion: Kreatininclearance (CrCl, beräknad med Cockcroft-Gault formel, se bilaga 1) ≥ 50 mL/min (utan hydreringsstöd).
   • Leverfunktion: Serum ALT och AST ≤ 2,5 × ULN (undantag för CK-inducerade förhöjningar kan bedömas av utredaren); Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Lungfunktion: Syremättnad ≥ 92 % på rumsluft utan syrgasbehandling; ingen kliniskt signifikant pleuravätska.
   • Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 40 %; ingen perikardialvätska; EKG vid screening visar inga kliniskt signifikanta avvikelser.
   • Koagulation: Fibrinogen ≥ 1,5 g/L; Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

4. Biologiska krav

   • Förekomst av CD19+ B-celler i perifert blod.
   • Tillräcklig venös åtkomst för leukaféres, utan kontraindikationer mot leukaféres.

5. Reproduktionskriterier

   • Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. (Kvinnor som är kirurgiskt sterila eller postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i barnafödande ålder).
   • Sexuellt aktiva WOCBP och manliga deltagare måste samtycka till att använda hög effektiv preventivmedel från tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke till 1 år efter sista studibehandlingen, och får inte donera ägg/spermier för assisterad reproduktion under denna period.

Exklusionskriterier:

1. Svår njursjukdom

   • Tidigare svår nefrit eller nefrotiskt syndrom.

   • Svår definieras som:

     • Tidigare mottagande av någon av följande behandlingar inom angivna tidsramar:

   Tidigare njurtransplantation; Dialys eller plasmaféres inom 3 månader före screening; Glukokortikoid pulsterapi (definierad som ≥500 mg/dag prednison eller ekvivalent) inom 1 månad före screening.

   o Behov av någon av följande behandlingar under studieperioden: Användning av förbjudna läkemedel enligt protokollet; Behov av dialys eller plasmaféres; Behov eller planerad njurtransplantation.

2. Svår hjärt-kärlsjukdom

   • Tidigare svår hjärt-kärlsjukdom, inklusive men inte begränsat till: symptomatisk kronisk hjärtsvikt som kräver intervention, akut hjärtinfarkt eller kranskärlsbypass inom 6 månader, instabil angina, tidigare svår arytmi, eller tidigare stroke.
   • New York Heart Association (NYHA) klass III–IV hjärtsvikt.
   • QTcF-intervall > 450 ms (man) eller > 470 ms (kvinna) på screening EKG (Fridericia formel: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-specifika exklusioner

   • Mottagande av oral, intramuskulär eller intravenös glukokortikoider (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent) inom 1 vecka före leukaféres. (Notera: Utredare kan överväga dosreduktion före leukaféres/infusion förutsatt att deltagarens sjukdom är kontrollerad).
   • Mottagande av immunosuppressiva läkemedel inom 1 vecka före leukaféres, inklusive men inte begränsat till metotrexat, hydroxiklorokin, cyklosporin A, azatioprin, mykofenolat, sirolimus, kolchicin eller D-penicillamin.

4. RA-specifika exklusioner

   • Användning av anti-TNF-agenter inom 8 veckor före dosering (eller 4 veckor för etanercept).
   • Användning av någon JAK-hämmare inom 2 veckor före dosering.
   • Användning av andra biologiska läkemedel eller icke-B-cell-depleterande undersökningsläkemedel inom färre än 5 halveringstider före dosering.

5. pSS-specifika exklusioner

   • Diagnos av sekundärt Sjögrens syndrom (definierad som överlapp med andra autoimmuna eller systemiska inflammatoriska sjukdomar, t.ex. RA, SLE, skleroderm eller idiopatisk inflammatorisk myopati).

   • Svår systemisk involvering bedömd av utredaren, inklusive:

     o Allvarlig vaskulit som involverar njurar, matsmältningssystem, hjärta, lungor eller CNS (exklusive kutana vaskuliter);

     o Aktiv CNS eller PNS-involvering som kräver högdosglukokortikoider;

     o Svår njurinvolvering (t.ex. GFR < 60 mL/min);

     o Svår lunginvolvering (t.ex. dyspné i vila, eller FVC < 60 % eller DLCO < 40 %);

     o Myopati som kräver högdosglukokortikoider;

     o Lymfom.

   • Användning av natriumhyaluronat ögondroppar, konstgjorda tårar, konstgjort saliv eller sialogoger (t.ex. pilokarpin) inom 7 dagar före dosering; användning av immunosuppressiva läkemedel (t.ex. cyklofosfamid, leflunomid, metotrexat, azatioprin) inom 4 veckor före dosering; användning av JAK-hämmare eller andra kinashämmare inom 2 veckor före dosering; användning av riktade biologiska läkemedel (t.ex. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) inom 6 veckor före dosering.
   • Behov av läkemedel som orsakar torr mun/torra ögon under studien.

6. IIM-specifika exklusioner

   • Deltagare med dokumenterad inklusionskroppsmyosit (IBM), juvenil myosit, läkemedelsinducerad PM/DM, cancerassocierad PM/DM (definierad som cancer diagnostiserad inom 3 år från PM/DM-diagnos), eller icke-inflammatoriska myopatier (t.ex. muskulära dystrofier).
   • Patienter med PM/DM som har hög risk för malignitet.
   • Permanent muskel svaghet på grund av andra orsaker än PM/DM (t.ex. stroke) enligt utredarens bedömning.

   • Någon av följande tidigare behandlingar/ingrepp:

     • Topikala kortikosteroider eller topikala immunmodulatorer (t.ex. takrolimus) för IIM-associerat utslag inom ≤ 1 vecka före dosering;
     • JAK-hämmare inom 2 veckor före dosering;
     • Cyklofosfamid, rituximab eller andra anti-CD20-antikroppar inom 12 veckor före dosering;
     • Andra undersökningsprodukter inom 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före dosering;
     • Kombinationsbehandling med >1 immunosuppressivt läkemedel, >1 antimalariamedel, eller immunosuppressiva läkemedel plus antimalariamedel inom 2 veckor före dosering.
7. Andra autoimmuna sjukdomar • Tidigare andra autoimmuna sjukdomar utöver målsjukdomarna, inklusive eosinofil granulomatos med polyangiit (EGPA), Henoch-Schönleins purpura, kryoglobulinemisk vaskulit, anti-glomerulär basalmembransjukdom, Behçets sjukdom eller Takayasu arterit.

8. Malignitet

   • Tidigare malignitet inom 5 år före inkludering, inklusive patienter med tumörassocierad PM/DM. Undantag inkluderar: kirurgiskt borttagen och botad icke-melanom hudcancer, cervikal carcinoma in situ, lokaliserad prostatacancer, lågstadie blåscancer, duktalcarcinoma in situ i bröstet, eller patienter botade utan tecken på återfall under de senaste 2 åren som inte kräver behandling.

9. Överkänslighet

   • Känd allergi, överkänslighet, intolerans eller kontraindikation mot BEN301 eller någon komponent i studieläkemedlen; eller tidigare svåra allergiska reaktioner.

10. Tidigare cellterapi

    • Tidigare mottagande av autolog/allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller CAR-T-cellsterapi.

11. Senare ingrepp/vaccinationer

    • Större kirurgi, levande vaccinadministration eller deltagande i andra kliniska prövningar inom 1 månad före screening.

12. Aktiv infektion

    • Okontrollerad aktiv infektion som kräver systemiska antibiotika, antivirala läkemedel eller antimykotika inom 2 veckor före screening (profylaktisk behandling exkluderad); aktiv tuberkulos (utesluten om T-SPOT positiv).

13. Viral serologi

    • Positiv serologi för hepatit B (HBsAg positiv oavsett HBV-DNA-nivå), hepatit C (HCVAb positiv), HIV (HIV-antikropp positiv) eller syfilis (bekräftad TPPA positiv) vid screening.

14. Förbjudna läkemedel

    • Användning av läkemedel/behandlingar förbjudna enligt protokollet under screening.

15. Utredarens bedömning • Alla andra tillstånd som utredaren bedömer olämpliga för studiedeltagande, såsom vissa psykiatriska störningar, demens, självmordstankar eller dålig följsamhet.