Fáze I studie injekce BEN301 při léčbě autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

1. Obecné požadavky

   • Dobrovolná účast ve studii, poskytnutí písemného informovaného souhlasu a ochota a schopnost dodržovat protokol.
   • Věk 18–70 let (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu.
   • Očekávaná délka přežití ≥ 12 měsíců.

2. Kritéria specifická pro onemocnění 1) Systémová sklerodermie (SSc)

   • Diagnóza systémové sklerodermie podle klasifikačních kritérií ACR/EULAR pro SSc z roku 2013 s celkovým skóre ≥ 9.
   • Doba trvání onemocnění (definovaná jako čas od nástupu prvního projevu mimo Raynaudův fenomén) ≤ 6 let. Pokud je doba trvání onemocnění > 6 let při screeningu, může být účastník zařazen, pokud vyšetřovatel určí potenciální přínos a po konzultaci s lékařským dohledem výrobního místa BEN301.

   • Důkaz aktivního onemocnění při screeningu splňující alespoň jedno z následujících kritérií:

     • Modifikované skóre kůže podle Rodnana (mRSS) ≥ 10 a ≤ 35;
     • Zvýšení mRSS ≥ 3 body oproti poslednímu hodnocení v rámci 6 měsíců;
     • Zvýšení mRSS ≥ 2 body s postižením nové oblasti těla oproti poslednímu hodnocení v rámci 6 měsíců;
     • Zvýšení mRSS ≥ 1 bod s postižením dvou nových oblastí těla v rámci 6 měsíců;
     • Progresivní intersticiální plicní onemocnění (ILD) splňující následující standardy:

   Nedostatečná odpověď nebo intolerance k alespoň jedné předchozí léčbě (včetně cyklofosfamidu, metotrexátu, mykofenolátu/mykofenolové kyseliny, nintedanibu, rituximabu nebo tocilizumabu); A alespoň jedno z následujícího:

   Důkaz progrese na vysokorozlišovací výpočetní tomografii (HRCT); NEBO nucená vitální kapacita (FVC) < 80 % predikované hodnoty, difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) < 80 % predikované hodnoty, důkaz poklesu FVC (absolutní) ≥ 10 % nebo pokles FVC 5 %–9 % s poklesem DLCO ≥ 15 %.

   • Nedostatečná odpověď nebo intolerance k konvenčním terapiím (glukokortikoidy a imunosupresiva).

     2) Revmatoidní artritida (RA)

   • Diagnóza RA podle klasifikačních kritérií ACR z roku 1987 nebo ACR/EULAR z roku 2010.
   • Nedostatečná odpověď, intolerance nebo kontraindikace k alespoň jednomu konvenčnímu syntetickému DMARD (csDMARD) a alespoň jednomu cílenému syntetickému DMARD (tsDMARD) nebo biologickému DMARD (bDMARD), bez dosažení remise nebo nízké aktivity onemocnění.
   • Středně těžká až těžká aktivní RA při screeningu, definovaná jako ≥ 4 bolestivé klouby (z 68 hodnocených) a ≥ 4 oteklé klouby (z 66 hodnocených).
   • Sedimentace erytrocytů (ESR) > 28 mm/h a/nebo C-reaktivní protein (CRP) > 10 mg/l.
   • Pozitivní revmatoidní faktor (RF) a/nebo protilátky proti citrulinovaným proteinům (ACPA).
   • Doba od diagnózy RA > 6 měsíců. 3) Primární Sjögrenův syndrom (pSS)
   • Splňuje klasifikační kritéria ACR/EULAR pro Sjögrenův syndrom z roku 2016.
   • Vysoký index aktivity onemocnění: ESSDAI ≥ 6 bodů.
   • Nedostatečná odpověď nebo intolerance k konvenčním terapiím (glukokortikoidy a imunosupresiva).

   • Pozitivní na protilátky Anti-Sjögrenova syndromu A (SSA/Ro) a/nebo Anti-Sjögrenova syndromu B (SSB/La).

     4) Idiopatické zánětlivé myopatie (IIM) / Dermatomyositida (DM) / Polymyositida (PM)

   • Podezření nebo potvrzená diagnóza polymyositidy (PM) nebo dermatomyositidy (DM) podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR z roku 2017.

   • Středně těžká až těžká PM nebo DM, definovaná splněním obou částí A a B níže:

     • Část A: Celkové skóre manuálního svalového testování (MMT-8) < 142.
     • Část B: Alespoň 2 z následujících 5 položek:

   Celkové hodnocení lékařem (PhGA, 10cm VAS) ≥ 2 cm; Celkové hodnocení pacientem (PtGA, 10cm VAS) ≥ 2 cm; Dotazník zdravotního stavu – index disability (HAQ-DI) > 0,25; Zvýšení jakéhokoli svalového enzymu (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × horní hranice normálu (ULN); Nástroj pro hodnocení aktivity myositidy (MDAAT) celková mimosvalová aktivita (10cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternativně přítomnost aktivního onemocnění: důkaz aktivního zánětu svalů na MRI nebo svalové biopsii do 12 týdnů.

3. Adekvátní funkce orgánů

   Do 7 dnů před screeningem (bez transfuze, hematopoetických růstových faktorů do 2 týdnů nebo medikamentózní korekce):

   • Kostní dřeň:

     • Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/l;
     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;
     • Počet trombocytů (PLT) ≥ 50 × 10⁹/l.
   • Funkce ledvin: Clearance kreatininu (CrCl, vypočtená Cockcroft-Gaultovým vzorcem, viz Příloha 1) ≥ 50 ml/min (bez pomoci hydratace).
   • Funkce jater: Sérové ALT a AST ≤ 2,5 × ULN (výjimky pro zvýšení indukované CK mohou být určeny vyšetřovatelem); Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Plicní funkce: Saturace kyslíkem ≥ 92 % na pokojovém vzduchu bez doplňkového kyslíku; žádný klinicky významný pleurální výpotek.
   • Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 %; žádný perikardiální výpotek; EKG při screeningu nevykazuje klinicky významné abnormality.
   • Koagulace: Fibrinogen ≥ 1,5 g/l; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.

4. Biologické požadavky

   • Přítomnost CD19+ B buněk v periferní krvi.
   • Adekvátní žilní přístup pro leukafézi, bez kontraindikací k leukafézi.

5. Reprodukční kritéria

   • Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní těhotenský test ze séra. (Ženy, které jsou chirurgicky sterilní nebo v postmenopauze alespoň 2 roky, jsou považovány za nerodící).
   • Sexuálně aktivní WOCBP a mužští účastníci musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu do 1 roku po poslední studijní léčbě a nesmí během tohoto období darovat vajíčka/spermie pro asistovanou reprodukci.

Kritéria pro vyloučení:

1. Těžké onemocnění ledvin

   • Anamnéza těžké nefritidy nebo nefrotického syndromu.

   • Těžké je definováno jako:

     • Předchozí podání kteréhokoli z následujících léčeb v určených časových rámcích:

   Předchozí transplantace ledvin; Dialýza nebo plazmaferéza do 3 měsíců před screeningem; Pulzní terapie glukokortikoidy (definovaná jako ≥500 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) do 1 měsíce před screeningem.

   o Potřeba kteréhokoli z následujících léčeb během studijního období: Použití léků zakázaných protokolem; Potřeba dialýzy nebo plazmaferézy; Potřeba nebo plánovaná transplantace ledvin.

2. Těžké kardiovaskulární onemocnění

   • Anamnéza těžkého kardiovaskulárního onemocnění, včetně, ale neomezující se na: symptomatické chronické srdeční selhání vyžadující intervenci, akutní infarkt myokardu nebo koronární bypass do 6 měsíců, nestabilní angina pectoris, anamnéza těžké arytmie nebo anamnéza cévní mozkové příhody.
   • Srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III–IV.
   • Interval QTcF > 450 ms (muži) nebo > 470 ms (ženy) na screeningovém EKG (Fridericiův vzorec: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Vyloučení specifická pro SSc

   • Podání perorálních, intramuskulárních nebo intravenózních glukokortikoidů (>10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) do 1 týdne před leukafézí. (Poznámka: Vyšetřovatelé mohou zvážit snížení dávky před leukafézí/infuzí za předpokladu, že onemocnění účastníka je pod kontrolou).
   • Podání imunosupresiv do 1 týdne před leukafézí, včetně, ale neomezující se na metotrexát, hydroxychlorochin, cyklosporin A, azathioprin, mykofenolát, sirolimus, kolchicin nebo D-penicilamin.

4. Vyloučení specifická pro RA

   • Použití anti-TNF látek do 8 týdnů před podáním dávky (nebo 4 týdny pro etanercept).
   • Použití jakéhokoli inhibitoru JAK do 2 týdnů před podáním dávky.
   • Použití jiných biologik nebo ne-B-buňky deplečních zkoumaných léků do méně než 5 poločasů před podáním dávky.

5. Vyloučení specifická pro pSS

   • Diagnóza sekundárního Sjögrenova syndromu (definovaného jako překryv s jiným autoimunitním nebo systémovým zánětlivým onemocněním, např. RA, SLE, sklerodermie nebo idiopatická zánětlivá myopatie).

   • Těžké systémové postižení hodnocené vyšetřovatelem, včetně:

     o Závažná vaskulitida postihující ledviny, trávicí systém, srdce, plíce nebo CNS (kromě kožní vaskulitidy);

     o Aktivní postižení CNS nebo PNS vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů;

     o Těžké postižení ledvin (např. GFR < 60 ml/min);

     o Těžké plicní postižení (např. dušnost v klidu, nebo FVC < 60 % nebo DLCO < 40 %);

     o Myopatie vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů;

     o Lymfom.

   • Použití očních kapek s hyaluronanem sodným, umělých slz, umělých slin nebo sialogogů (např. pilokarpin) do 7 dnů před podáním dávky; použití imunosupresiv (např. cyklofosfamid, leflunomid, metotrexát, azathioprin) do 4 týdnů před podáním dávky; použití inhibitorů JAK nebo jiných inhibitorů kináz do 2 týdnů před podáním dávky; použití cílených biologik (např. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) do 6 týdnů před podáním dávky.
   • Potřeba léků způsobujících sucho v ústech/suché oči během studie.

6. Vyloučení specifická pro IIM

   • Účastníci se záznamem o myositidě s inkluzními tělísky (IBM), juvenilní myositidě, léky indukované PM/DM, s rakovinou asociované PM/DM (definované jako rakovina diagnostikovaná do 3 let od diagnózy PM/DM) nebo nezánětlivých myopatiích (např. svalové dystrofie).
   • Pacienti s PM/DM, kteří mají vysoké riziko malignity.
   • Trvalá svalová slabost z jiných příčin než PM/DM (např. cévní mozková příhoda) podle úsudku vyšetřovatele.

   • Jakákoli z následujících předchozích léčeb/výkonů:

     • Lokální kortikosteroidy nebo lokální imunomodulátory (např. takrolimus) pro vyrážku asociovanou s IIM do ≤ 1 týdne před podáním dávky;
     • Inhibitory JAK do 2 týdnů před podáním dávky;
     • Cyklofosfamid, rituximab nebo jiné anti-CD20 protilátky do 12 týdnů před podáním dávky;
     • Jiné zkoumané přípravky do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním dávky;
     • Kombinovaná terapie s >1 imunosupresivem, >1 antimalarikem nebo imunosupresivy plus antimalarika do 2 týdnů před podáním dávky.
7. Jiná autoimunitní onemocnění • Anamnéza jiných autoimunitních onemocnění kromě cílových indikací, včetně eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA), Henoch-Schönleinovy purpury, kryoglobulinemické vaskulitidy, anti-glomerulární bazální membránové choroby, Behçetovy choroby nebo Takayasuovy arteritidy.

8. Malignita

   • Anamnéza malignity do 5 let před zařazením, včetně pacientů s nádorem asociovanou PM/DM. Výjimky zahrnují: chirurgicky odstraněný a vyléčený nemelanomový karcinom kůže, karcinom in situ děložního hrdla, lokalizovaný karcinom prostaty, karcinom močového měchýře nízkého stadia, duktální karcinom in situ prsu nebo pacienti vyléčení bez známek recidivy v posledních 2 letech nevyžadující léčbu.

9. Přecitlivělost

   • Známá alergie, přecitlivělost, intolerance nebo kontraindikace k BEN301 nebo kterékoli složce studijních léků; nebo anamnéza těžkých alergických reakcí.

10. Předchozí buněčná terapie

    • Předchozí podání autologní/alogenické transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo terapie CAR-T buňkami.

11. Nedávné výkony/očkování

    • Rozsáhlá operace, podání živé vakcíny nebo účast v jiných klinických studiích do 1 měsíce před screeningem.

12. Aktivní infekce

    • Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 2 týdnů před screeningem (profilaktická léčba vyloučena); aktivní tuberkulóza (vyloučena, pokud T-SPOT pozitivní).

13. Virologická sérologie

    • Pozitivní sérologie na hepatitidu B (HBsAg pozitivní bez ohledu na hladinu HBV-DNA), hepatitidu C (HCVAb pozitivní), HIV (protilátky proti HIV pozitivní) nebo syfilis (potvrzené TPPA pozitivní) při screeningu.

14. Zakázané léky

    • Použití léků/terapií zakázaných protokolem během screeningu.

15. Uvážení vyšetřovatele • Jakýkoli jiný stav považovaný vyšetřovatelem za nevhodný pro účast ve studii, jako jsou určité psychiatrické poruchy, demence, sebevražedné myšlenky nebo špatná compliance.