En fase I-undersøgelse af BEN301-injektion i behandlingen af autoimmunsygdomme

Inklusionskriterier:

1. Generelle krav

   • Frivillig deltagelse i studiet, afgivelse af skriftlig informeret samtykke samt villighed og evne til at overholde protokollen.
   • Alder 18-70 år (inklusiv) på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
   • Forventet overlevelse ≥ 12 måneder.

2. Sygnomsspecifikke kriterier 1) Systemisk sklerose (SSc)

   • Diagnose af Systemisk Sklerose i henhold til 2013 ACR/EULAR klassifikationskriterier for SSc, med en totalscore ≥ 9.
   • Sygdomsvarighed (defineret som tid fra starten af den første ikke-Raynauds fænomen manifestation) ≤ 6 år.
     Hvis sygdomsvarighed > 6 år ved screening, kan deltageren inkluderes, hvis undersøgeren vurderer potentiel fordel og efter diskussion med den medicinske monitor på BEN301-produktionsstedet.

   • Evidens for aktiv sygdom ved screening, der opfylder mindst et af følgende kriterier:

     • Modificeret Rodnan Hudscore (mRSS) ≥ 10 og ≤ 35;
     • Stigning i mRSS ≥ 3 point sammenlignet med den seneste vurdering inden for 6 måneder;
     • Stigning i mRSS ≥ 2 point med involvering af en ny kropsregion sammenlignet med den seneste vurdering inden for 6 måneder;
     • Stigning i mRSS ≥ 1 point med involvering af to nye kropsregioner inden for 6 måneder;
     • Progressiv interstitiel lungesygdom (ILD), der opfylder følgende standarder:

   Utilstrækkelig respons eller intolerance over for mindst én tidligere behandling (inklusive cyclophosphamid, methotrexat, mycophenolat/mycophenolsyre, nintedanib, rituximab eller tocilizumab); OG mindst et af følgende:

   Evidens for progression på højopløselig computertomografi (HRCT); ELLER forceret vitalkapacitet (FVC) < 80% forventet, diffusionskapacitet af lungerne for kulilte (DLCO) < 80% forventet, evidens for FVC-fald (absolut) ≥ 10%, eller FVC-fald 5%-9% med DLCO-fald ≥ 15%.

   • Utilstrækkelig respons eller intolerance over for konventionelle terapier (glukokortikoider og immunosuppressiva).

     2) Reumatoid artritis (RA)

   • Diagnose af RA i henhold til 1987 ACR eller 2010 ACR/EULAR klassifikationskriterier.
   • Utilstrækkelig respons, intolerance eller kontraindikation over for mindst ét konventionelt syntetisk DMARD (csDMARD) og mindst ét målrettet syntetisk DMARD (tsDMARD) eller biologisk DMARD (bDMARD), der ikke opnår remission eller lav sygdomsaktivitet.
   • Moderat til svær aktiv RA ved screening, defineret som ≥ 4 ømme led (af 68 vurderede) og ≥ 4 hævede led (af 66 vurderede).
   • Erythrocytsedimentationshastighed (ESR) > 28 mm/t og/eller C-reaktivt protein (CRP) > 10 mg/L.
   • Positiv Reumatoid faktor (RF) og/eller Anti-Citrullinated Protein Antistof (ACPA).
   • Varighed af RA-diagnose > 6 måneder.
     3) Primært Sjögrens syndrom (pSS)
   • Opfylder 2016 ACR/EULAR klassifikationskriterier for Sjögrens syndrom.
   • Høj sygdomsaktivitetsindeks: ESSDAI ≥ 6 point.
   • Utilstrækkelig respons eller intolerance over for konventionelle terapier (glukokortikoider og immunosuppressiva).

   • Positiv for Anti-Sjögrens syndrom A (SSA/Ro) og/eller Anti-Sjögrens syndrom B (SSB/La) antistoffer.

     4) Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM) / Dermatomyositis (DM) / Polymyositis (PM)

   • Mistænkt eller bekræftet diagnose af Polymyositis (PM) eller Dermatomyositis (DM) i henhold til 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterier.

   • Moderat til svær PM eller DM, defineret som opfyldelse af både del A og del B nedenfor:

     • Del A: Manual Muscle Testing (MMT-8) totalscore < 142.
     • Del B: Mindst 2 af følgende 5 punkter:

   Physician Global Assessment (PhGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Patient Global Assessment (PtGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) > 0,25; Forhøjelse af enhver muskel enzym (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × Øvre Normalgrænse (ULN); Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) global ekstramuskulær aktivitet (10-cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternativt, tilstedeværelse af aktiv sygdom: evidens for aktiv muskelinflammation på MR-scanning eller muskelbiopsi inden for 12 uger.

3. Tilstrækkelig organfunktion

   Inden for 7 dage før screening (uden transfusion, hematopoietiske vækstfaktorer inden for 2 uger eller medicinsk korrektion):

   • Knoglemarv:

     • Hæmoglobin (Hb) ≥ 80 g/L;
     • Absolut neutrofil tælling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
     • Blodpladetælling (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Nyrefunktion: Kreatinin Clearance (CrCl, beregnet med Cockcroft-Gault formel, se Bilag 1) ≥ 50 mL/min (uden hydreringsassistance).
   • Leverfunktion: Serum ALT og AST ≤ 2,5 × ULN (undtagelser for CK-inducerede forhøjelser kan afgøres af undersøgeren); Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Lungefunktion: Iltmætning ≥ 92% på stue luft uden supplerende ilt; ingen klinisk signifikant pleural effusion.
   • Hjertefunktion: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40%; ingen perikardial effusion; EKG ved screening viser ingen klinisk signifikante abnormiteter.
   • Koagulation: Fibrinogen ≥ 1,5 g/L; Aktiveret Partial Tromboplastin Tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombin Tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

4. Biologiske krav

   • Tilstedeværelse af CD19+ B-celler i perifert blod.
   • Tilstrækkelig venøs adgang til leukafærese, uden kontraindikationer mod leukafærese.

5. Reproduktionskriterier

   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum graviditetstest ved screening.
     (Kvinder, der er kirurgisk sterile eller postmenopausale i mindst 2 år, betragtes som ikke-fødedygtige).
   • Seksuelt aktive WOCBP og mandlige deltagere skal acceptere at bruge højeffektiv prævention fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke indtil 1 år efter den sidste studiebehandling og må ikke donere æg/sæd til assisteret reproduktion i denne periode.

Eksklusionskriterier:

1. Svær nyresygdom

   • Tidligere svær nefritis eller nefrotisk syndrom.

   • Svær defineres som:

     • Tidligere modtagelse af en af følgende behandlinger inden for specifikke tidsrammer:

   Tidligere nyretransplantation; Dialyse eller plasmafærese inden for 3 måneder før screening; Glukokortikoid pulsterapi (defineret som ≥500 mg/dag prednison eller ækvivalent) inden for 1 måned før screening.

   o Behov for en af følgende behandlinger i studieperioden: Brug af forbudt medicin ifølge protokollen; Behov for dialyse eller plasmafærese; Behov for eller planlagt nyretransplantation.

2. Svær kardiovaskulær sygdom

   • Tidligere svær kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til: symptomatisk kronisk hjertesvigt, der kræver intervention, akut myokardieinfarkt eller koronar bypass inden for 6 måneder, ustabil angina pectoris, tidligere svær arytmi eller tidligere slagtilfælde.
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV hjertesvigt.
   • QTcF interval > 450 ms (mand) eller > 470 ms (kvinde) på screening EKG (Fridericia formel: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-specifikke eksklusioner

   • Modtagelse af oral, intramuskulær eller intravenøs glukokortikoider (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent) inden for 1 uge før leukafærese.
     (Bemærk: Undersøgere kan overveje dosisreduktion før leukafærese/infusion, forudsat at deltagerens sygdom er kontrolleret).
   • Modtagelse af immunosuppressiva inden for 1 uge før leukafærese, herunder men ikke begrænset til methotrexat, hydroxychloroquin, cyclosporin A, azathioprin, mycophenolat, sirolimus, colchicin eller D-penicillamin.

4. RA-specifikke eksklusioner

   • Brug af anti-TNF midler inden for 8 uger før dosering (eller 4 uger for etanercept).
   • Brug af enhver JAK-hæmmer inden for 2 uger før dosering.
   • Brug af andre biologika eller ikke-B-celledepleterende undersøgelseslægemidler inden for færre end 5 halveringstider før dosering.

5. pSS-specifikke eksklusioner

   • Diagnose af sekundært Sjögrens syndrom (defineret som overlap med andre autoimmune eller systemiske inflammatoriske sygdomme, f.eks. RA, SLE, sklerodermi eller idiopatisk inflammatorisk myopati).

   • Svær systemisk involvering vurderet af undersøgeren, herunder:

     o Alvorlig vaskulitis, der involverer nyrer, fordøjelsessystem, hjerte, lunger eller CNS (ekskluderer kutan vaskulitis);

     o Aktiv CNS eller PNS involvering, der kræver højdosis glukokortikoider;

     o Svær nyreinvolvering (f.eks. GFR < 60 mL/min);

     o Svær lungeinvolvering (f.eks. åndenød i hvile, eller FVC < 60% eller DLCO < 40%);

     o Myopati, der kræver højdosis glukokortikoider;

     o Lymfom.

   • Brug af natriumhyaluronat øjendråber, kunstige tårer, kunstigt spyt eller sialogoger (f.eks. pilocarpin) inden for 7 dage før dosering; brug af immunosuppressiva (f.eks. cyclophosphamid, leflunomid, methotrexat, azathioprin) inden for 4 uger før dosering; brug af JAK-hæmmere eller andre kinasehæmmere inden for 2 uger før dosering; brug af målrettede biologika (f.eks. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) inden for 6 uger før dosering.
   • Behov for medicin, der forårsager tør mund/tørre øjne i løbet af studiet.

6. IIM-specifikke eksklusioner

   • Deltagere med en registrering af Inclusion Body Myositis (IBM), juvenil myositis, lægemiddelinduceret PM/DM, kræft-associeret PM/DM (defineret som kræft diagnosticeret inden for 3 år efter PM/DM-diagnose) eller ikke-inflammatoriske myopatier (f.eks. muskeldystrofier).
   • Patienter med PM/DM, der har en høj risiko for malignitet.
   • Permanent muskelsvaghed på grund af andre årsager end PM/DM (f.eks. slagtilfælde) efter undersøgerens vurdering.

   • Enhver af følgende tidligere behandlinger/procedurer:

     • Topiske kortikosteroider eller topiske immunmodulatorer (f.eks. tacrolimus) for IIM-associeret udslæt inden for ≤ 1 uge før dosering;
     • JAK-hæmmere inden for 2 uger før dosering;
     • Cyclophosphamid, rituximab eller andre anti-CD20 antistoffer inden for 12 uger før dosering;
     • Andre undersøgelsesprodukter inden for 4 uger eller 5 halveringstider (afhængig af hvad der er længst) før dosering;
     • Kombinationsbehandling med >1 immunosuppressiv, >1 antimalariamiddel eller immunosuppressiva plus antimalariamidler inden for 2 uger før dosering.
7. Andre autoimmune sygdomme • Tidligere andre autoimmune sygdomme ud over målindikationerne, herunder Eosinofil Granulomatose med Polyangiitis (EGPA), Henoch-Schönlein purpura, kryoglobulinæmisk vaskulitis, anti-glomerulær basement membran sygdom, Behçets sygdom eller Takayasu arteritis.

8. Malignitet

   • Tidligere malignitet inden for 5 år før inklusion, herunder patienter med tumor-associeret PM/DM.
   Undtagelser inkluderer: kirurgisk fjernet og helbredt ikke-melanom hudkræft, cervical carcinoma in situ, lokaliseret prostatakræft, lavgradet blærekræft, duktalt carcinoma in situ i brystet eller patienter helbredt uden tegn på recidiv i de sidste 2 år, der ikke kræver behandling.

9. Overfølsomhed

   • Kendt allergi, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikation over for BEN301 eller enhver komponent af studielægemidlerne; eller tidligere alvorlige allergiske reaktioner.

10. Tidligere celleterapi

    • Tidligere modtagelse af autolog/allogen hematopoietisk stamcelletransplantation eller CAR-T celleterapi.

11. Seneste procedurer/vaccinationer

    • Større kirurgi, levende vaccineadministration eller deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 1 måned før screening.

12. Aktiv infektion

    • Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, antivirale midler eller antimykotika inden for 2 uger før screening (profylaktisk behandling ekskluderet); aktiv tuberkulose (ekskluderet hvis T-SPOT positiv).

13. Viral serologi

    • Positiv serologi for Hepatitis B (HBsAg positiv uanset HBV-DNA-niveau), Hepatitis C (HCVAb positiv), HIV (HIV antistof positiv) eller Syfilis (bekræftet TPPA positiv) ved screening.

14. Forbudt medicin

    • Brug af medicin/behandlinger forbudt af protokollen under screening.

15. Undersøgerens skøn • Enhver anden tilstand, der anses for uegnet til studiedeltagelse af undersøgeren, såsom visse psykiske lidelser, demens, selvmordstanker eller dårlig overholdelse.