En fase I-studie av BEN301-injeksjon i behandlingen av autoimmune sykdommer

Inklusjonskriterier:

1. Generelle krav

   • Frivillig deltakelse i studien, skriftlig informert samtykke, og villighet og evne til å følge protokollen.
   • Alder 18–70 år (inklusive) ved signering av informert samtykke.
   • Forventet overlevelse ≥ 12 måneder.

2. Sykdomsspesifikke kriterier 1) Systemisk sklerose (SSc)

   • Diagnose av systemisk sklerose i henhold til ACR/EULAR-klassifiseringskriteriene for SSc fra 2013, med en totalsum ≥ 9.
   • Sykdomsvarighet (definert som tid fra starten av første ikke-Raynauds fenomen-manifestasjon) ≤ 6 år. Hvis sykdomsvarighet > 6 år ved screening, kan deltakeren inkluderes hvis forskeren vurderer potensiell nytte og etter diskusjon med medisinsk overvåker på BEN301-produksjonsstedet.

   • Bevis på aktiv sykdom ved screening som oppfyller minst ett av følgende kriterier:

     • Modifisert Rodnan hudskår (mRSS) ≥ 10 og ≤ 35;
     • Økning i mRSS ≥ 3 poeng sammenlignet med den siste vurderingen innen 6 måneder;
     • Økning i mRSS ≥ 2 poeng med involvering av en ny kroppsregion sammenlignet med den siste vurderingen innen 6 måneder;
     • Økning i mRSS ≥ 1 poeng med involvering av to nye kroppsregioner innen 6 måneder;
     • Progressiv interstitiell lungesykdom (ILD) som oppfyller følgende standarder:

   Utilstrekkelig respons eller intoleranse til minst én tidligere behandling (inkludert syklofosfamid, metotrexat, mycofenolat/mycofenolsyre, nintedanib, rituximab eller tocilizumab); OG minst ett av følgende:

   Bevis på progresjon på høyoppløselig datatomografi (HRCT); ELLER forcerte vitalkapasitet (FVC) < 80 % predikert, diffusjonskapasitet for karbonmonoksid i lungene (DLCO) < 80 % predikert, bevis på FVC-reduksjon (absolutt) ≥ 10 %, eller FVC-reduksjon 5 %–9 % med DLCO-reduksjon ≥ 15 %.

   • Utilstrekkelig respons eller intoleranse til konvensjonelle terapier (glukokortikoider og immunsuppressiver).

     2) Revmatoid artritt (RA)

   • Diagnose av RA i henhold til ACR-kriteriene fra 1987 eller ACR/EULAR-klassifiseringskriteriene fra 2010.
   • Utilstrekkelig respons, intoleranse eller kontraindikasjon til minst ett konvensjonelt syntetisk DMARD (csDMARD) og minst ett målrettet syntetisk DMARD (tsDMARD) eller biologisk DMARD (bDMARD), uten å oppnå remisjon eller lav sykdomsaktivitet.
   • Moderat til alvorlig aktiv RA ved screening, definert som ≥ 4 ømme ledd (av 68 vurdert) og ≥ 4 hovne ledd (av 66 vurdert).
   • Erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR) > 28 mm/t og/eller C-reaktivt protein (CRP) > 10 mg/L.
   • Positiv revmatoid faktor (RF) og/eller anti-citrullinerte protein-antistoff (ACPA).
   • Varighet av RA-diagnose > 6 måneder. 3) Primært Sjögrens syndrom (pSS)
   • Oppfyller ACR/EULAR-klassifiseringskriteriene for Sjögrens syndrom fra 2016.
   • Høy sykdomsaktivitet: ESSDAI ≥ 6 poeng.
   • Utilstrekkelig respons eller intoleranse til konvensjonelle terapier (glukokortikoider og immunsuppressiver).

   • Positiv for Anti-Sjögrens syndrom A (SSA/Ro) og/eller Anti-Sjögrens syndrom B (SSB/La) antistoffer.

     4) Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM) / Dermatomyositt (DM) / Polymyositt (PM)

   • Mistenkt eller bekreftet diagnose av polymyositt (PM) eller dermatomyositt (DM) i henhold til EULAR/ACR-klassifiseringskriteriene fra 2017.

   • Moderat til alvorlig PM eller DM, definert som å oppfylle både del A og del B nedenfor:

     • Del A: Manuell muskelstyrketesting (MMT-8) totalsum < 142.
     • Del B: Minst 2 av følgende 5 punkter:

   Lege global vurdering (PhGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Pasient global vurdering (PtGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Helseundersøkelses-spørreskjema-funksjonshemmingsindeks (HAQ-DI) > 0,25; Forhøyelse av et hvilket som helst muskelensym (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × øvre grenseverdi (ULN); Myositt sykdomsaktivitet vurderingsverktøy (MDAAT) global ekstramuskulær aktivitet (10-cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternativt, tilstedeværelse av aktiv sykdom: bevis på aktiv muskelbetennelse på MR eller muskelbiopsi innen 12 uker.

3. Tilstrekkelig organfunksjon

   Innen 7 dager før screening (uten transfusjon, hematopoietiske vekstfaktorer innen 2 uker, eller medikamentell korreksjon):

   • Beinmarg:

     • Hemoglobin (Hb) ≥ 80 g/L;
     • Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
     • Blodplateantall (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Nyrefunksjon: Kreatininclearance (CrCl, beregnet med Cockcroft-Gault-formel, se vedlegg 1) ≥ 50 mL/min (uten hydreringsassistanse).
   • Leverfunksjon: Serum ALT og AST ≤ 2,5 × ULN (unntak for CK-indusert forhøyelse kan bestemmes av forskeren); Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Lungefunksjon: Oksygenmetning ≥ 92 % på romluft uten supplerende oksygen; ingen klinisk signifikant pleuraeffusjon.
   • Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 %; ingen perikardial effusjon; EKG ved screening viser ingen klinisk signifikante abnormaliteter.
   • Koagulasjon: Fibrinogen ≥ 1,5 g/L; Aktivert partielt tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

4. Biologiske krav

   • Tilstedeværelse av CD19+ B-celler i perifert blod.
   • Tilstrekkelig venetilgang for leukafarese, uten kontraindikasjoner for leukafarese.

5. Reproduktive kriterier

   • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha negativt serum graviditetstest ved screening. (Kvinner som er kirurgisk sterile eller postmenopausale i minst 2 år anses som ikke-fruktbare).
   • Seksuelt aktive WOCBP og mannlige deltakere må samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon fra signering av informert samtykke til 1 år etter siste studievehandling, og må ikke donere egg/sperm for assistert reproduksjon i denne perioden.

Eksklusjonskriterier:

1. Alvorlig nyresykdom

   • Historie med alvorlig nefritt eller nefrotisk syndrom.

   • Alvorlig defineres som:

     • Tidligere mottak av en av følgende behandlinger innen spesifiserte tidsrammer:

   Tidligere nyretransplantasjon; Dialyse eller plasmafarese innen 3 måneder før screening; Glukokortikoid pulsterapi (definert som ≥500 mg/dag prednison eller ekvivalent) innen 1 måned før screening.

   o Behov for en av følgende behandlinger i studieperioden: Bruk av forbudte medisiner i henhold til protokoll; Behov for dialyse eller plasmafarese; Behov eller planlagt nyretransplantasjon.

2. Alvorlig kardiovaskulær sykdom

   • Historie med alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til: symptomatisk kronisk hjertesvikt som krever intervensjon, akutt hjerteinfarkt eller koronar bypass innen 6 måneder, ustabil angina pectoris, historie med alvorlig arytmi, eller historie med slag.
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III–IV hjertesvikt.
   • QTcF-intervall > 450 ms (mann) eller > 470 ms (kvinne) på screening EKG (Fridericia-formel: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-spesifikke eksklusjoner

   • Mottak av orale, intramuskulære eller intravenøse glukokortikoider (>10 mg/dag prednison eller ekvivalent) innen 1 uke før leukafarese. (Merk: Forskere kan vurdere dosereduksjon før leukafarese/infusjon forutsatt at deltakerens sykdom er kontrollert).
   • Mottak av immunsuppressiver innen 1 uke før leukafarese, inkludert men ikke begrenset til metotrexat, hydroksyklorokin, syklosporin A, azatioprin, mycofenolat, sirolimus, kolchicin eller D-penisillamin.

4. RA-spesifikke eksklusjoner

   • Bruk av anti-TNF-agenter innen 8 uker før dosering (eller 4 uker for etanercept).
   • Bruk av enhver JAK-hemmer innen 2 uker før dosering.
   • Bruk av andre biologika eller ikke-B-celledeplerende undersøkelsesmedisiner innen mindre enn 5 halveringstider før dosering.

5. pSS-spesifikke eksklusjoner

   • Diagnose av sekundært Sjögrens syndrom (definert som overlapp med andre autoimmune eller systemiske inflammatoriske sykdommer, f.eks. RA, SLE, sklerodermi eller idiopatisk inflammatorisk myopati).

   • Alvorlig systemisk involvering vurdert av forskeren, inkludert:

     o Alvorlig vaskulitt som involverer nyrer, fordøyelsessystem, hjerte, lunger eller CNS (unntatt kutane vaskulitter);

     o Aktiv CNS eller PNS-involvering som krever høydosert glukokortikoider;

     o Alvorlig nyreinvolvering (f.eks. GFR < 60 mL/min);

     o Alvorlig lungeinvolvering (f.eks. dyspné i hvile, eller FVC < 60 % eller DLCO < 40 %);

     o Myopati som krever høydosert glukokortikoider;

     o Lymfom.

   • Bruk av natriumhyaluronat øyedråper, kunstige tårer, kunstig spytt eller sialogoger (f.eks. pilokarpin) innen 7 dager før dosering; bruk av immunsuppressiver (f.eks. syklofosfamid, leflunomid, metotrexat, azatioprin) innen 4 uker før dosering; bruk av JAK-hemmere eller andre kinasehemmere innen 2 uker før dosering; bruk av målrettede biologika (f.eks. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) innen 6 uker før dosering.
   • Behov for medisiner som forårsaker tørr munn/tørre øyne under studien.

6. IIM-spesifikke eksklusjoner

   • Deltakere med registrering av inklusjonslegememyositt (IBM), juvenil myositt, medikamentindusert PM/DM, kreftassosiert PM/DM (definert som kreft diagnostisert innen 3 år etter PM/DM-diagnose), eller ikke-inflammatoriske myopatier (f.eks. muskeldystrofier).
   • Pasienter med PM/DM som har høy risiko for malignitet.
   • Permanent muskelsvakhet på grunn av andre årsaker enn PM/DM (f.eks. slag) etter forskerens vurdering.

   • Noen av følgende tidligere behandlinger/prosedyrer:

     • Topiske kortikosteroider eller topiske immunmodulatorer (f.eks. takrolimus) for IIM-assosiert utslett innen ≤ 1 uke før dosering;
     • JAK-hemmere innen 2 uker før dosering;
     • Syklofosfamid, rituximab eller andre anti-CD20-antistoffer innen 12 uker før dosering;
     • Andre undersøkelsesprodukter innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før dosering;
     • Kombinasjonsterapi med >1 immunsuppressiv, >1 antimalariamiddel, eller immunsuppressiver pluss antimalariamidler innen 2 uker før dosering.
7. Andre autoimmune sykdommer • Historie med andre autoimmune sykdommer unntatt målindikasjonene, inkludert eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA), Henoch-Schönleins purpura, kryoglobulinemisk vaskulitt, anti-glomerulær basalmembransykdom, Behçets sykdom, eller Takayasu arteritt.

8. Malignitet

   • Historie med malignitet innen 5 år før inkludering, inkludert pasienter med tumorassosiert PM/DM. Unntak inkluderer: kirurgisk fjernet og kurert ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ, lokalisert prostatakreft, lavstadie blærekreft, ductal carcinoma in situ i brystet, eller pasienter kurert uten tegn til tilbakefall de siste 2 årene som ikke krever behandling.

9. Overfølsomhet

   • Kjent allergi, overfølsomhet, intoleranse eller kontraindikasjon for BEN301 eller noen komponent av studiemedisinene; eller historie med alvorlige allergiske reaksjoner.

10. Tidligere celleterapi

    • Tidligere mottak av autolog/allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller CAR-T-celleterapi.

11. Nylige prosedyrer/vaksinasjoner

    • Større kirurgi, levende vaksineadministrering, eller deltakelse i andre kliniske studier innen 1 måned før screening.

12. Aktiv infeksjon

    • Ukontrollert aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika, antivirale midler eller antimykotika innen 2 uker før screening (profylaktisk behandling ekskludert); aktiv tuberkulose (ekskludert hvis T-SPOT positiv).

13. Viral serologi

    • Positiv serologi for hepatitt B (HBsAg positiv uavhengig av HBV-DNA-nivå), hepatitt C (HCVAb positiv), HIV (HIV-antistoff positiv), eller syfilis (bekreftet TPPA positiv) ved screening.

14. Forbudte medisiner

    • Bruk av medisiner/behandlinger forbudt av protokollen under screening.

15. Forskerens skjønn • Enhver annen tilstand ansett som uegnet for studie deltakelse av forskeren, som visse psykiske lidelser, demens, suicidalitet, eller dårlig compliance.