Фаза I исследования инъекции BEN301 при лечении аутоиммунных заболеваний

Критерии включения:

1. Общие требования

   • Добровольное участие в исследовании, предоставление письменного информированного согласия, готовность и способность соблюдать протокол.
   • Возраст 18–70 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия.
   • Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 месяцев.

2. Болезнеспецифические критерии 1) Системная склеродермия (ССД)

   • Диагноз системной склеродермии согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2013 г. для ССД с общим баллом ≥ 9.
   • Длительность заболевания (определяется как время от появления первого проявления, не связанного с феноменом Рейно) ≤ 6 лет. Если длительность заболевания > 6 лет на момент скрининга, участник может быть включен, если исследователь определит потенциальную пользу и после обсуждения с медицинским монитором производственной площадки BEN301.

   • Наличие активного заболевания на момент скрининга, соответствующего как минимум одному из следующих критериев:

     • Модифицированный кожный счет Роднана (mRSS) ≥ 10 и ≤ 35;
     • Увеличение mRSS ≥ 3 баллов по сравнению с последней оценкой в течение 6 месяцев;
     • Увеличение mRSS ≥ 2 баллов с вовлечением новой области тела по сравнению с последней оценкой в течение 6 месяцев;
     • Увеличение mRSS ≥ 1 балла с вовлечением двух новых областей тела в течение 6 месяцев;
     • Прогрессирующая интерстициальная болезнь легких (ИБЛ), соответствующая следующим стандартам:

   Неадекватный ответ или непереносимость как минимум одного предыдущего лечения (включая циклофосфамид, метотрексат, микофенолат/микофеноловую кислоту, нинтеданиб, ритуксимаб или тоцилизумаб); И как минимум одно из следующего:

   Доказательства прогрессирования по данным высокоразрешающей компьютерной томографии (ВРКТ); ИЛИ форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 80% от прогнозируемой, диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) < 80% от прогнозируемой, доказательства снижения ФЖЕЛ (абсолютного) ≥ 10% или снижения ФЖЕЛ на 5%–9% со снижением DLCO ≥ 15%.

   • Неадекватный ответ или непереносимость стандартных терапий (глюкокортикоидов и иммуносупрессантов).

     2) Ревматоидный артрит (РА)

   • Диагноз РА согласно классификационным критериям ACR 1987 г. или ACR/EULAR 2010 г.
   • Неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание как минимум к одному стандартному синтетическому БПВП (ссБПВП) и как минимум к одному таргетному синтетическому БПВП (тсБПВП) или биологическому БПВП (бБПВП), не приводящим к достижению ремиссии или низкой активности заболевания.
   • Умеренно-тяжелый активный РА на момент скрининга, определяемый как ≥ 4 болезненных суставов (из 68 оцениваемых) и ≥ 4 припухших суставов (из 66 оцениваемых).
   • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) > 28 мм/ч и/или С-реактивный белок (СРБ) > 10 мг/л.
   • Положительный ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к цитруллинированному белку (АЦБ).
   • Длительность диагноза РА > 6 месяцев. 3) Первичный синдром Шегрена (пСШ)
   • Соответствует классификационным критериям ACR/EULAR 2016 г. для синдрома Шегрена.
   • Высокий индекс активности заболевания: ESSDAI ≥ 6 баллов.
   • Неадекватный ответ или непереносимость стандартных терапий (глюкокортикоидов и иммуносупрессантов).

   • Положительные антитела к синдрому Шегрена A (SSA/Ro) и/или антитела к синдрому Шегрена B (SSB/La).

     4) Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) / Дерматомиозит (ДМ) / Полимиозит (ПМ)

   • Подозреваемый или подтвержденный диагноз полимиозита (ПМ) или дерматомиозита (ДМ) согласно классификационным критериям EULAR/ACR 2017 г.

   • Умеренно-тяжелый ПМ или ДМ, определяемый как соответствие обоим пунктам A и B ниже:

     • Часть A: Общий балл мануального мышечного тестирования (MMT-8) < 142.
     • Часть B: Как минимум 2 из следующих 5 пунктов:

   Оценка врача (PhGA, 10-см ВАШ) ≥ 2 см; Оценка пациента (PtGA, 10-см ВАШ) ≥ 2 см; Опросник оценки здоровья-индекс инвалидности (HAQ-DI) > 0,25; Повышение любого мышечного фермента (КК, ЛДГ, АСТ, АЛТ) ≥ 1,3 × верхней границы нормы (ВГН); Глобальная экстрамускулярная активность по инструменту оценки активности миозита (MDAAT, 10-см ВАШ) ≥ 2 см.

   • Альтернативно, наличие активного заболевания: доказательства активного мышечного воспаления по данным МРТ или биопсии мышцы в течение 12 недель.

3. Адекватная функция органов

   В течение 7 дней до скрининга (без переливания, гемопоэтических факторов роста в течение 2 недель или медикаментозной коррекции):

   • Костный мозг:

     • Гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л;
     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л;
     • Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 50 × 10⁹/л.
   • Функция почек: Клиренс креатинина (CrCl, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 1) ≥ 50 мл/мин (без помощи гидратации).
   • Функция печени: Сывороточные АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН (исключения для вызванных КК повышений могут быть определены исследователем); Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН.
   • Функция легких: Насыщение кислородом ≥ 92% на комнатном воздухе без дополнительного кислорода; клинически значимого плеврального выпота нет.
   • Функция сердца: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%; перикардиального выпота нет; ЭКГ на скрининге не показывает клинически значимых отклонений.
   • Коагуляция: Фибриноген ≥ 1,5 г/л; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН.

4. Биологические требования

   • Наличие CD19+ B-клеток в периферической крови.
   • Адекватный венозный доступ для лейкафереза, без противопоказаний к лейкаферезу.

5. Репродуктивные критерии

   • Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке на скрининге. (Женщины, которые хирургически стерильны или находятся в постменопаузе не менее 2 лет, считаются не детородными).
   • Сексуально активные ЖДП и мужчины-участники должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию с момента подписания информированного согласия до 1 года после последнего лечения в исследовании и не должны сдавать яйцеклетки/сперму для вспомогательной репродукции в этот период.

Критерии исключения:

1. Тяжелое заболевание почек

   • Анамнез тяжелого нефрита или нефротического синдрома.

   • Тяжелое определяется как:

     • Предыдущее получение любого из следующих видов лечения в указанные сроки:

   Предыдущая трансплантация почки; Диализ или плазмаферез в течение 3 месяцев до скрининга; Пульс-терапия глюкокортикоидами (определяется как ≥500 мг/день преднизона или эквивалент) в течение 1 месяца до скрининга.

   o Требование любого из следующих видов лечения в период исследования: Использование запрещенных препаратов согласно протоколу; Необходимость диализа или плазмафереза; Необходимость или планируемая трансплантация почки.

2. Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание

   • Анамнез тяжелого сердечно-сосудистого заболевания, включая, но не ограничиваясь: симптоматической хронической сердечной недостаточности, требующей вмешательства, острого инфаркта миокарда или аортокоронарного шунтирования в течение 6 месяцев, нестабильной стенокардии, анамнеза тяжелой аритмии или инсульта.
   • Сердечная недостаточность III–IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   • Интервал QTcF > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (женщины) на скрининговой ЭКГ (формула Фридериции: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. ССД-специфические исключения

   • Получение пероральных, внутримышечных или внутривенных глюкокортикоидов (>10 мг/день преднизона или эквивалент) в течение 1 недели до лейкафереза. (Примечание: Исследователи могут рассмотреть снижение дозы до лейкафереза/инфузии при условии контроля заболевания участника).
   • Получение иммуносупрессантов в течение 1 недели до лейкафереза, включая, но не ограничиваясь: метотрексат, гидроксихлорохин, циклоспорин A, азатиоприн, микофенолат, сиролимус, колхицин или D-пеницилламин.

4. РА-специфические исключения

   • Использование анти-ФНО агентов в течение 8 недель до введения дозы (или 4 недель для этанерцепта).
   • Использование любого ингибитора JAK в течение 2 недель до введения дозы.
   • Использование других биологических препаратов или не B-клеточно-деплетирующих исследуемых препаратов менее чем за 5 периодов полувыведения до введения дозы.

5. пСШ-специфические исключения

   • Диагноз вторичного синдрома Шегрена (определяется как перекрытие с другими аутоиммунными или системными воспалительными заболеваниями, например, РА, СКВ, склеродермией или идиопатической воспалительной миопатией).

   • Тяжелое системное поражение по оценке исследователя, включая:

     o Серьезный васкулит с вовлечением почек, пищеварительной системы, сердца, легких или ЦНС (исключая кожный васкулит);

     o Активное поражение ЦНС или ПНС, требующее высоких доз глюкокортикоидов;

     o Тяжелое почечное поражение (например, СКФ < 60 мл/мин);

     o Тяжелое легочное поражение (например, одышка в покое, или ФЖЕЛ < 60% или DLCO < 40%);

     o Миопатия, требующая высоких доз глюкокортикоидов;

     o Лимфома.

   • Использование глазных капель с гиалуронатом натрия, искусственной слезы, искусственной слюны или сиалогогов (например, пилокарпина) в течение 7 дней до введения дозы; использование иммуносупрессантов (например, циклофосфамид, лефлуномид, метотрексат, азатиоприн) в течение 4 недель до введения дозы; использование ингибиторов JAK или других ингибиторов киназ в течение 2 недель до введения дозы; использование таргетных биологических препаратов (например, Телитацицепт, Белимумаб, Абатацепт, Адалимумаб) в течение 6 недель до введения дозы.
   • Требование приема препаратов, вызывающих сухость во рту/сухость глаз, в течение исследования.

6. ИВМ-специфические исключения

   • Участники с записью о миозите с включениями (IBM), ювенильном миозите, лекарственно-индуцированном ПМ/ДМ, ассоциированном с раком ПМ/ДМ (определяется как рак, диагностированный в течение 3 лет от диагноза ПМ/ДМ) или невоспалительных миопатиях (например, мышечных дистрофиях).
   • Пациенты с ПМ/ДМ, имеющие высокий риск злокачественных новообразований.
   • Постоянная мышечная слабость из-за причин, отличных от ПМ/ДМ (например, инсульта), по оценке исследователя.

   • Любое из следующих предыдущих видов лечения/процедур:

     • Топические кортикостероиды или топические иммуномодуляторы (например, такролимус) для сыпи, ассоциированной с ИВМ, в течение ≤ 1 недели до введения дозы;
     • Ингибиторы JAK в течение 2 недель до введения дозы;
     • Циклофосфамид, ритуксимаб или другие анти-CD20 антитела в течение 12 недель до введения дозы;
     • Другие исследуемые продукты в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы;
     • Комбинированная терапия с >1 иммуносупрессантом, >1 противомалярийным препаратом или иммуносупрессантами плюс противомалярийными препаратами в течение 2 недель до введения дозы.
7. Другие аутоиммунные заболевания • Анамнез других аутоиммунных заболеваний, исключая целевые показания, включая эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), пурпуру Шенлейна-Геноха, криоглобулинемический васкулит, болезнь анти-ГБМ, болезнь Бехчета или артериит Такаясу.

8. Злокачественные новообразования

   • Анамнез злокачественных новообразований в течение 5 лет до включения, включая пациентов с ассоциированным с опухолью ПМ/ДМ. Исключения включают: хирургически удаленный и излеченный немеланомный рак кожи, карциному in situ шейки матки, локализованный рак простаты, низкостадийный рак мочевого пузыря, протоковую карциному in situ молочной железы или пациентов, излеченных без признаков рецидива в течение последних 2 лет, не требующих лечения.

9. Гиперчувствительность

   • Известная аллергия, гиперчувствительность, непереносимость или противопоказание к BEN301 или любому компоненту исследуемых препаратов; или анамнез тяжелых аллергических реакций.

10. Предыдущая клеточная терапия

    • Предыдущее получение аутологичной/аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или терапии CAR-T клетками.

11. Недавние процедуры/вакцинации

    • Крупная хирургия, введение живой вакцины или участие в других клинических испытаниях в течение 1 месяца до скрининга.

12. Активная инфекция

    • Неконтролируемая активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 2 недель до скрининга (профилактическое лечение исключено); активный туберкулез (исключается при положительном T-SPOT).

13. Вирусная серология

    • Положительная серология на гепатит B (HBsAg положительный независимо от уровня HBV-ДНК), гепатит C (HCVAb положительный), ВИЧ (антитела к ВИЧ положительные) или сифилис (подтвержденный TPPA положительный) на скрининге.

14. Запрещенные препараты

    • Использование препаратов/видов лечения, запрещенных протоколом, во время скрининга.

15. Условное исключение по решению исследователя • Любое другое состояние, которое исследователь сочтет неподходящим для участия в исследовании, такое как определенные психические расстройства, деменция, суицидальные мысли или плохая комплаентность.