자가면역 질환 치료를 위한 BEN301 주사제의 1상 임상시험

포함 기준:

1. 일반 요건

   • 연구에 자발적으로 참여하며 서면 동의서를 제공하고, 연구 계획서를 준수할 의지와 능력이 있어야 함.
   • 동의서 서명 시점에 만 18-70세(포함)여야 함.
   • 예상 생존 기간 ≥ 12개월.

2. 질환 특이 기준 1) 전신성 경피증(SSc)

   • 2013년 ACR/EULAR SSc 분류 기준에 따른 전신성 경피증 진단을 받았으며, 총 점수 ≥ 9점이어야 함.
   • 질환 기간(최초 레이노 현상 이외의 증상 발현 시점부터의 기간으로 정의) ≤ 6년.
     선별 시 질환 기간 > 6년인 경우, 연구자가 잠재적 이익이 있다고 판단하고 BEN301 제조 현장의 의학 감독관과 논의한 후 참가자를 등록할 수 있음.

   • 선별 시 다음 기준 중 적어도 하나를 충족하는 활동성 질환 증거:

     • 수정 로드난 피부 점수(mRSS) ≥ 10점 및 ≤ 35점;
     • 최근 6개월 이내 평가 대비 mRSS 증가 ≥ 3점;
     • 최근 6개월 이내 평가 대비 mRSS 증가 ≥ 2점 및 새로운 신체 부위 침범;
     • 최근 6개월 이내 mRSS 증가 ≥ 1점 및 두 개의 새로운 신체 부위 침범;
     • 다음 기준을 충족하는 진행성 간질성 폐질환(ILD):

   최소 1회의 이전 치료(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트/미코페놀산, 닌테다닙, 리툭시맙 또는 토실리주맙 포함)에 대한 불충분한 반응 또는 불내성; AND 다음 중 적어도 하나:

   고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)상 진행 증거; OR 예측 대비 강제 폐활량(FVC) < 80%, 예측 대비 일산화탄소 확산능(DLCO) < 80%, FVC 감소(절대값) ≥ 10% 증거, 또는 FVC 감소 5%-9% 및 DLCO 감소 ≥ 15%.

   • 일반 요법(글루코코르티코이드 및 면역억제제)에 대한 불충분한 반응 또는 불내성.

     2) 류마티스 관절염(RA)

   • 1987년 ACR 또는 2010년 ACR/EULAR 분류 기준에 따른 류마티스 관절염 진단.
   • 최소 1개의 전통적 합성 DMARD(csDMARD) 및 최소 1개의 표적 합성 DMARD(tsDMARD) 또는 생물학적 DMARD(bDMARD)에 대한 불충분한 반응, 불내성 또는 금기로 인해 관해 또는 낮은 질환 활동도 달성 실패.
   • 선별 시 중등도-중증 활동성 RA로, 평가된 68개 관절 중 압통 관절 ≥ 4개 및 평가된 66개 관절 중 부종 관절 ≥ 4개로 정의됨.
   • 적혈구 침강 속도(ESR) > 28 mm/시간 및/또는 C-반응성 단백질(CRP) > 10 mg/L.
   • 류마티스 인자(RF) 및/또는 항시트룰린화 단백질 항체(ACPA) 양성.
   • RA 진단 기간 > 6개월.
     3) 원발성 쇼그렌 증후군(pSS)
   • 2016년 ACR/EULAR 쇼그렌 증후군 분류 기준 충족.
   • 높은 질환 활동도 지수: ESSDAI ≥ 6점.
   • 일반 요법(글루코코르티코이드 및 면역억제제)에 대한 불충분한 반응 또는 불내성.

   • 항쇼그렌 증후군 A(SSA/Ro) 및/또는 항쇼그렌 증후군 B(SSB/La) 항체 양성.

     4) 특발성 염증성 근육병증(IIM) / 피부근염(DM) / 다발근염(PM)

   • 2017년 EULAR/ACR 분류 기준에 따른 다발근염(PM) 또는 피부근염(DM)의 의심 또는 확진.

   • 중등도-중증 PM 또는 DM으로, 아래 Part A와 Part B 모두를 충족하는 것으로 정의:

     • Part A: 수동 근력 검사(MMT-8) 총 점수 < 142점.
     • Part B: 다음 5개 항목 중 적어도 2개:

   의사 전반적 평가(PhGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; 환자 전반적 평가(PtGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI) > 0.25; 근육 효소(CK, LDH, AST, ALT) 상승 ≥ 정상 상한치(ULN)의 1.3배; 근염 질환 활동 평가 도구(MDAAT) 전신 외근육 활동(10-cm VAS) ≥ 2 cm.

   • 또는 활동성 질환 존재: 12주 이내 MRI 또는 근육 생검에서 활동성 근육 염증 증거.

3. 적절한 장기 기능

   선별 7일 이내(2주 이내 수혈, 조혈 성장 인자 또는 약물 보정 없음):

   • 골수:

     • 헤모글로빈(Hb) ≥ 80 g/L;
     • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L;
     • 혈소판 수(PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • 신장 기능: 크레아티닌 청소율(CrCl, Cockcroft-Gault 공식으로 계산, 부록 1 참조) ≥ 50 mL/분(수분 보조 없음).
   • 간 기능: 혈청 ALT 및 AST ≤ 정상 상한치(ULN)의 2.5배(CK 유발 상승의 경우 연구자가 결정할 수 있음); 총 빌리루빈 ≤ 정상 상한치(ULN)의 1.5배.
   • 폐 기능: 실내 공기 중 산소 포화도 ≥ 92%(보충 산소 없음); 임상적으로 유의한 흉막 삼출 없음.
   • 심장 기능: 좌심실 구혈률(LVEF) ≥ 40%; 심낭 삼출 없음; 선별 시 심전도(ECG)에서 임상적으로 유의한 이상 없음.
   • 응고: 피브리노겐 ≥ 1.5 g/L; 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤ 정상 상한치(ULN)의 1.5배; 프로트롬빈 시간(PT) ≤ 정상 상한치(ULN)의 1.5배.

4. 생물학적 요건

   • 말초혈액 내 CD19+ B 세포 존재.
   • 백혈구분리를 위한 적절한 정맥 접근 가능, 백혈구분리에 대한 금기 사항 없음.

5. 생식 기준

   • 가임기 여성(WOCBP)은 선별 시 음성 혈청 임신 검사 결과를 가져야 함.
     (외과적으로 불임이거나 최소 2년 이상 폐경인 여성은 비가임으로 간주됨).
   • 성관계를 하는 가임기 여성 및 남성 참가자는 동의서 서명 시점부터 마지막 연구 치료 후 1년까지 고효과 피임법을 사용하는 데 동의해야 하며, 이 기간 동안 난자/정자 기증을 통한 보조 생식을 해서는 안 됨.

제외 기준:

1. 중증 신장 질환

   • 중증 신염 또는 신증후군 병력.

   • 중증은 다음과 같이 정의됨:

     • 지정된 기간 내에 다음 치료 중 어느 하나를 이전에 받은 경우:

   이전 신장 이식; 선별 3개월 이내 투석 또는 혈장분리술; 선별 1개월 이내 글루코코르티코이드 펄스 요법(프레드니손 ≥500 mg/일 또는 이에 상응하는 용량으로 정의).

   o 연구 기간 중 다음 치료 중 어느 하나 필요: 연구 계획서에 따라 금지된 약물 사용; 투석 또는 혈장분리술 필요; 필요 또는 계획된 신장 이식.

2. 중증 심혈관 질환

   • 중증 심혈관 질환 병력 포함: 증상성 만성 심부전(중재 필요), 6개월 이내 급성 심근경색증 또는 관상동맥 우회술, 불안정 협심증, 중증 부정맥 병력, 또는 뇌졸중 병력.
   • 뉴욕심장협회(NYHA) III-IV급 심부전.
   • 선별 심전도(ECG)에서 QTcF 간격 > 450 ms(남성) 또는 > 470 ms(여성)(Fridericia 공식: QTcF = QT / (RR^0.33)).

3. SSc 특이적 제외

   • 백혈구분리 1주일 이내 경구, 근육주사 또는 정맥주사 글루코코르티코이드(프레드니손 >10 mg/일 또는 이에 상응하는 용량) 투여.
     (참고: 참가자의 질환이 조절된 상태에서 백혈구분리/주입 전 용량 감소를 연구자가 고려할 수 있음).
   • 백혈구분리 1주일 이내 면역억제제 투여 포함: 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 미코페놀레이트, 시롤리무스, 콜히친 또는 D-페니실라민.

4. RA 특이적 제외

   • 투여 8주 이내 항-TNF 제제 사용(에타너셉트의 경우 4주).
   • 투여 2주 이내 모든 JAK 억제제 사용.
   • 투여 전 5 반감기 미만으로 다른 생물학제제 또는 비-B 세포 제거 연구 약물 사용.

5. pSS 특이적 제외

   • 이차성 쇼그렌 증후군 진단(다른 자가면역 또는 전신 염증성 질환과 중복으로 정의, 예: RA, SLE, 경피증 또는 특발성 염증성 근육병증).

   • 연구자가 평가한 중증 전신 침범 포함:

     o 신장, 소화계, 심장, 폐 또는 중추신경계를 포함하는 중증 혈관염(피부 혈관염 제외);

     o 고용량 글루코코르티코이드가 필요한 활동성 중추신경계 또는 말초신경계 침범;

     o 중증 신장 침범(예: GFR < 60 mL/분);

     o 중증 폐 침범(예: 안정 시 호흡곤란, 또는 FVC < 60% 또는 DLCO < 40%);

     o 고용량 글루코코르티코이드가 필요한 근육병증;

     o 림프종.

   • 투여 7일 이내 히알루론산 점안액, 인공 눈물, 인공 타액 또는 타액 분비 촉진제(예: 필로카르핀) 사용; 투여 4주 이내 면역억제제(예: 사이클로포스파미드, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린) 사용; 투여 2주 이내 JAK 억제제 또는 다른 키나제 억제제 사용; 투여 6주 이내 표적 생물학제제(예: 텔리타시셉트, 벨리무맙, 아바타셉트, 아달리무맙) 사용.
   • 연구 기간 중 구강건조/안구건조를 유발하는 약물 필요.

6. IIM 특이적 제외

   • 포함체 근염(IBM), 소아 근염, 약물 유발 PM/DM, 암 관련 PM/DM(PM/DM 진단 3년 이내 암 진단으로 정의), 또는 비염증성 근육병증(예: 근이영양증) 기록이 있는 참가자.
   • 악성 종양 고위험군인 PM/DM 환자.
   • 연구자가 판단한 PM/DM 이외의 원인(예: 뇌졸중)으로 인한 영구적 근력 약화.

   • 다음 이전 치료/시술 중 어느 하나:

     • 투여 ≤ 1주일 이내 IIM 관련 발진에 대한 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 면역조절제(예: 타크로리무스) 사용;
     • 투여 2주 이내 JAK 억제제 사용;
     • 투여 12주 이내 사이클로포스파미드, 리툭시맙 또는 다른 항-CD20 항체 사용;
     • 투여 4주 또는 5 반감기(더 긴 기간) 이내 다른 연구용 제품 사용;
     • 투여 2주 이내 >1개의 면역억제제, >1개의 항말라리아제 또는 면역억제제와 항말라리아제 병용 요법.
7. 기타 자가면역 질환 • 대상 적응증을 제외한 다른 자가면역 질환 병력 포함: 호산구성 과립종성 다발혈관염(EGPA), 헤노흐-쇤라인 자반병, 냉글로불린혈증 혈관염, 항사구체 기저막 질환, 베체트병 또는 다카야스 동맥염.

8. 악성 종양

   • 등록 5년 이내 악성 종양 병력 포함: 종양 관련 PM/DM 환자 포함.
   예외: 외과적으로 제거되고 완치된 비흑색종 피부암, 자궁경부 상피내암, 국소 전립선암, 저단계 방광암, 유관 상피내암, 또는 과거 2년간 재발 증거 없이 치료 불필요한 완치 환자.

9. 과민반응

   • BEN301 또는 연구 약물 구성 성분에 대한 알레르기, 과민반응, 불내성 또는 금기증이 알려진 경우; 또는 중증 알레르기 반응 병력.

10. 이전 세포 치료

    • 이전 자가/동종 조혈모세포 이식 또는 CAR-T 세포 치료 수령.

11. 최근 시술/예방접종

    • 선별 1개월 이내 대수술, 생백신 접종 또는 다른 임상시험 참여.

12. 활동성 감염

    • 선별 2주 이내 전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제가 필요한 조절되지 않은 활동성 감염(예방적 치료 제외); 활동성 결핵(T-SPOT 양성인 경우 제외).

13. 바이러스 혈청학

    • 선별 시 B형 간염(HBsAg 양성, HBV-DNA 수준 무관), C형 간염(HCVAb 양성), HIV(HIV 항체 양성) 또는 매독(확인된 TPPA 양성) 혈청학 양성.

14. 금지 약물

    • 선별 중 연구 계획서에 의해 금지된 약물/치료 사용.

15. 연구자의 재량 • 연구자가 연구 참여에 부적합하다고 간주하는 기타 상태 포함: 특정 정신 장애, 치매, 자살 사고 또는 낮은 순응도.