ISH0688の初回ヒト試験：安全性、忍容性、薬物動態、薬力学

適格基準：

1. 女性被験者：

   • 妊娠可能でない場合：スクリーニングの少なくとも6週間前に実施された手術的不妊（両側卵管結紮術、両側卵管切除術、子宮全摘出術、または両側卵巣切除術の記録あり）、または閉経後で連続無月経が≧12ヶ月；または
   • 妊娠可能な場合：妊娠中または授乳中であってはならず、最初の投与30日前から研究期間中および最終投与後6ヶ月間、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない；
   • 血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査結果は、スクリーニング時およびベースライン時の両方の訪問で陰性でなければならない；
2. 妊娠可能な女性パートナーを持つ男性被験者は、最初の投与30日前から研究期間中および最終投与後6ヶ月間、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない；
3. 男性被験者は、インフォームドコンセント署名時から研究完了後6ヶ月までの間、精子提供を計画してはならない；女性被験者は、インフォームドコンセント署名時から研究完了後6ヶ月までの間、卵子提供を計画してはならない；
4. すべての被験者は、本研究の手順と方法を理解でき、臨床研究プロトコルを厳密に遵守して本研究を完了する意思があり、自発的にインフォームドコンセント書に署名できること。

パート1の追加適格基準：

1. 18歳から65歳（含む）の男性または女性被験者；
2. 男性体重≧50.0 kg、女性体重≧45.0 kg、体格指数（BMI）≧19.0かつ＜28.0 kg/m²；
3. 空腹時トリグリセリド（TG）＜2.3 mmol/L（200 mg/dL）；
4. 包括的なバイタルサイン、身体検査、12誘導心電図（ECG）、胸部X線、腹部超音波、および臨床検査（全血球計算、血液生化学、尿検査、便検査、凝固機能、甲状腺機能）に異常がないか、または研究者が臨床的に有意でないと判断する軽微な異常のみである。 臨床的に有意な異常な検査所見については、明確かつ合理的な理由がある場合、1週間以内に再検査が行われ、再検査結果が被験者の適格性を決定するために使用される。

パート2の追加スクリーニング期間適格基準：

1. 18歳から75歳（含む）の男性または女性被験者；
2. 男性体重≧50.0 kg、女性体重≧45.0 kg、体格指数（BMI）が19.0から45.0 kg/m²（含む）の範囲内；
3. スクリーニング時またはスクリーニング1週間前（当施設）の脂質レベルが以下を満たすこと：空腹時TG≧2.3 mmol/L（200 mg/dL）；
4. スクリーニング28日前までの脂質低下薬使用は、以下の基準を満たさなければならない：TG＜5.7 mmol/L（500 mg/dL）の場合：脂質低下薬を使用していないか、または≧28日間安定用量の脂質低下療法を受けている；TG≧5.7 mmol/L（500 mg/dL）の場合：最初に≧28日間安定用量の脂質低下療法を受けなければならない；（脂質低下療法：ナイアシン、処方魚油、フィブラート、スタチン、コレステロール吸収阻害薬など；PCSK9阻害薬はスクリーニング前に6ヶ月間の安定性が必要）；
5. スクリーニング時、一部の参加者においてMRI-PDFFで評価された肝脂肪含有量（LFC）≧8%；
6. 地域基準に一致した治療的ライフスタイル介入を受け入れられ、研究期間中安定したライフスタイルを維持し、各訪問48時間前のアルコール摂取および激しい運動を避けることができること。

パート2の追加二重盲検治療期間適格基準：

1. スクリーニング期間中、すべての適格基準を満たし、いずれの除外基準も満たさないこと；
2. 導入期間中に治療的ライフスタイル介入を受け、安定したライフスタイルを維持し、研究者がプロトコルに従って研究治療を受け、他の臨床試験手順を完了できると判断すること；
3. 導入期間中の2回のTG検査（間隔≧7日）で、2回のTG値の平均が2.3 mmol/L（200 mg/dL）≦空腹時TG＜11.3 mmol/L（1000 mg/dL）を満たすこと；
4. 最後のTG検査が最初の投与（D1）7日前以内であること。

除外基準：

1. 現在のアレルギー性疾患、治療用または診断用タンパク質製品に対するアレルギー歴、または2つ以上の薬剤および/または非薬剤因子に対するアレルギーのある被験者；
2. 悪性腫瘍の既往歴（治癒状態に関わらず、基底細胞癌、扁平上皮皮膚癌、および子宮頸部上皮内癌を除く）のある被験者；
3. 以下の1つ以上が陽性の被験者：B型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎ウイルス抗体（HCV-Ab）、ヒト免疫不全ウイルス抗体（HIV-Ab）、または血清梅毒トレポネーマ抗体（TP-Ab）（HBsAg陽性の場合はHBV-DNAも陽性でなければならない；HCV-Ab陽性の場合はHCV-RNAも陽性でなければならない）；
4. スクリーニング6ヶ月前以内に重度の外傷または手術歴のある被験者；または試験期間中に手術（美容手術、歯科手術、口腔手術等を含む）を受ける計画のある被験者；
5. スクリーニング3ヶ月前以内に体重変化≧5%（自己申告）のある被験者、またはスクリーニング1ヶ月前以内に体重減少のための他の薬物/治療を使用した、または研究期間中に計画している被験者；
6. スクリーニング6ヶ月前以内に頻繁な起立性低血圧エピソードの既往歴のある被験者；
7. スクリーニング1年前以内に慢性膵炎または急性膵炎発作の既往歴のある被験者；
8. 胆嚢の既往歴および症状（例：総胆管結石、多発性胆嚢結石等、胆嚢摘出術が実施され手術後≧6ヶ月経過している場合を除く）のある被験者；
9. スクリーニング3ヶ月前以内にアルコール摂取量＞14単位/週（1単位のアルコール＝360 mLビール、150 mLワイン、またはアルコール度数40%の45 mL蒸留酒）、またはアルコール呼気検査陽性（ベースライン時）の被験者；
10. 薬物乱用者、またはスクリーニング3ヶ月前以内にソフトドラッグ（例：マリファナ）を使用した、またはスクリーニング1年前以内にハードドラッグ（例：コカイン、フェンシクリジン等）を使用した被験者、または薬物乱用スクリーニング陽性（モルヒネ、ケタミン、テトラヒドロカンナビノール酸、メタンフェタミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、コカイン）の被験者；
11. スクリーニング1年前以内にFGF21を標的とする製品（BIO89-100、DR10624等）を使用した被験者；
12. スクリーニング3ヶ月前以内に予防接種を受けた、または試験期間中に予防接種を受ける計画のある被験者；
13. スクリーニング3ヶ月前以内に他の薬物または医療機器の臨床試験に参加した（試験薬/医療機器を使用しなかった者を除く）被験者；または薬物の5半減期以内（試験薬の5半減期が3ヶ月を超える場合）の被験者；
14. スクリーニング3ヶ月前以内に献血または大量出血（＞400 mL、女性月経期間を除く）を経験した、または輸血または血液製剤を受けた被験者、または試験期間中に献血を計画している被験者；
15. スクリーニング3ヶ月前以内に重度の感染症（限定されないが：重度の肺炎、肺膿瘍、髄膜炎、蜂窩織炎等）があり、研究者が本試験への参加に不適切と判断した被験者；
16. 試験期間中に激しい運動を行う、または運動または食習慣に大きな変化がある被験者；
17. 針恐怖症または血液恐怖症の既往歴、または静脈穿刺に耐えられない被験者；
18. 投与部位またはその周囲に皮膚炎または異常な皮膚状態のある被験者；
19. 研究者がその他の理由で本研究への参加に不適切と判断した被験者。

パート1の追加除外基準：

1. スクリーニング時のバイタルサインが1つ以上のパラメータで異常、または12誘導心電図異常、または臨床的に有意な異常な身体検査所見；
2. 臨床的に有意な異常な検査所見で以下の基準を満たすもの：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、または総ビリルビン（TBIL）＞1.5×ULN；推定糸球体濾過量（eGFR）＜90 mL/min/1.73m²；
3. 重度、進行性、または制御不能な疾患の存在（限定されないが：免疫系、内分泌系、血液系、泌尿器系、肝胆道系、呼吸器系、神経系、精神系、心血管系、または消化器系障害）、研究者の判断で被験者が本研究に参加することでリスクが増加すると考えられるもの；
4. スクリーニング14日前または5半減期前（いずれか長い方）に処方薬、市販薬、漢方薬、またはハーブ薬を使用した（経口避妊薬、アセトアミノフェン、イブプロフェンを除く）；
5. スクリーニング3ヶ月前以内に平均1日5本以上の喫煙；
6. スクリーニング3ヶ月前以内に過度のお茶、コーヒー、またはカフェイン含有飲料の摂取（対応する飲料で1日8杯以上、1杯＝250 mL）、または最初の投与48時間前以内にカフェイン含有食品または飲料（コーヒー、濃いお茶、チョコレート、コーラ等）を摂取した。

パート2の追加除外基準：

1. 家族性キロミクロン血症症候群（FCS）（フレデリクソンI型）、アポリポ蛋白C-II欠乏症、または家族性異常βリポ蛋白血症（フレデリクソンIII型）の既知の診断；または上記3つの状態のいずれかを強く疑う場合；
2. スクリーニング期間から二重盲検治療前までに体重減少≧5%；
3. スクリーニング時の臨床的に有意な12誘導心電図（ECG）異常；
4. 臨床的に有意な異常な検査所見で以下の基準を満たすもの：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）＞3.0×ULN、総ビリルビン（TBIL）＞2.0×ULN、クレアチンキナーゼ（CK）＞1.5×ULN；クレアチニン（Cr）＞176 μmol/Lおよび/または推定糸球体濾過量（eGFR）＜60 mL/min/1.73m²； ヘモグロビン＜110 g/L（男性）または＜100 g/L（女性）；血小板数（PLT）＜60×10⁹/L；甲状腺刺激ホルモン（TSH）＜正常下限（LLN）または＞1.5×ULN；血清アミラーゼまたはリパーゼ＞2.0×ULN；
5. 1型糖尿病；または3ヶ月以内に新たに診断された2型糖尿病；または制御不良の2型糖尿病（HbA1c≧9.5%）；または重篤な合併症を伴う2型糖尿病；またはスクリーニング前に≧3ヶ月間安定用量の血糖降下薬を維持できなかった；
6. スクリーニング時の制御不能または制御不良の高血圧：安静座位収縮期血圧（SBP）≧160 mmHgおよび/または拡張期血圧（DBP）≧100 mmHg；またはスクリーニング前に≧3ヶ月間安定用量の降圧薬を維持できなかった；
7. スクリーニング28日前から試験期間全体を通して、脂質に著しく影響する他の薬物（適格基準4で指定された脂質低下薬を除く）を使用（≧3日）した、スタチン成分を含む漢方薬、および脂質低下効果のある他の薬物および健康補助食品を含む；
8. T2DM、高血圧、および脂質異常症に加えて、他の重度、進行性、または制御不能な疾患の存在（限定されないが：免疫系、内分泌系、血液系、泌尿器系、肝胆道系、呼吸器系、神経系、精神系、心血管系、または消化器系障害）、研究者の判断で被験者が本研究に参加することでリスクが増加すると考えられるもの；
9. 研究者の評価で、併存疾患により研究期間中に全身性コルチコステロイド療法が必要である、またはスクリーニング6ヶ月前以内に連続的または累積的に14日以上全身性コルチコステロイド療法を受けた被験者（安定用量の吸入または局所コルチコステロイドは許可される）；
10. MRI検査の禁忌がある、またはMRI検査に協力できない；
11. ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全；
12. スクリーニング6ヶ月前以内の動脈硬化性心血管疾患；
13. スクリーニング6ヶ月前以内の主要な心血管または脳血管イベント；
14. スクリーニング3ヶ月前以内の重度の不整脈；
15. ネフローゼ症候群、重度の肝疾患、クッシング症候群、または脂質レベルに著しく影響する他の疾患の既往歴または現在；
16. 甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症の既往歴または現在。