Erste Studie am Menschen mit ISH0688: Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Einschlusskriterien:

1. Weibliche Probanden:

   • Nicht gebärfähig: Einschließlich chirurgischer Sterilisation, die mindestens 6 Wochen vor dem Screening durchgeführt wurde (mit dokumentierten Aufzeichnungen über bilaterale Tubenligatur, bilaterale Salpingektomie, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder postmenopausal mit kontinuierlicher Amenorrhoe für ≥12 Monate; oder
   • Gebärfähig: Darf nicht schwanger oder stillend sein und muss sich einverstanden erklären, von 30 Tagen vor der ersten Dosierung während der gesamten Studienzeit und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung zu verwenden;
   • Die Ergebnisse des Serum-β-humanen Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstests müssen sowohl beim Screening als auch bei den Basisvisiten negativ sein;
2. Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen sich einverstanden erklären, von 30 Tagen vor der ersten Dosierung während der gesamten Studienzeit und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung zu verwenden;
3. Männliche Probanden dürfen keine Pläne haben, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach Studienende Sperma zu spenden; weibliche Probanden dürfen keine Pläne haben, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach Studienende Eizellen zu spenden;
4. Alle Probanden müssen die Verfahren und Methoden dieser Studie verstehen können, bereit sein, das klinische Studienprotokoll strikt einzuhalten, um diese Studie abzuschließen, und die Einwilligungserklärung freiwillig unterzeichnen.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Teil 1:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren (einschließlich);
2. Männliches Körpergewicht ≥50,0 kg, weibliches Körpergewicht ≥45,0 kg, mit Body-Mass-Index (BMI) ≥19,0 und <28,0 kg/m²;
3. Nüchtern-Triglyceride (TG) <2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Umfassende Vitalzeichen, körperliche Untersuchung, 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), Röntgenaufnahme des Brustkorbs, abdominaler Ultraschall und Labortests (vollständiges Blutbild, Blutbiochemie, Urinanalyse, Stuhluntersuchung, Gerinnungsfunktion, Schilddrüsenfunktion) zeigen keine Abnormalitäten oder nur geringfügige Abnormalitäten, die vom Prüfer als klinisch nicht signifikant eingestuft werden. Für klinisch signifikante abnormale Laborbefunde kann innerhalb einer Woche eine Nachuntersuchung durchgeführt werden, wenn eine klare und vernünftige Begründung vorliegt, und die Nachuntersuchungsergebnisse werden zur Bestimmung der Probandeneignung verwendet.

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Screening-Periode in Teil 2:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich);
2. Männliches Körpergewicht ≥50,0 kg, weibliches Körpergewicht ≥45,0 kg, mit Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19,0 bis 45,0 kg/m² (einschließlich);
3. Lipidspiegel beim Screening oder innerhalb von 1 Woche vor dem Screening (an dieser Stelle) erfüllen: Nüchtern-TG ≥2,3 mmol/L (200 mg/dL);
4. Die Verwendung von lipidsenkenden Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening muss folgende Kriterien erfüllen: Für TG <5,7 mmol/L (500 mg/dL): keine Verwendung lipidsenkender Medikamente oder stabile lipidsenkende Therapie für ≥28 Tage; Für TG ≥5,7 mmol/L (500 mg/dL): muss zuerst stabile lipidsenkende Therapie für ≥28 Tage erhalten; (Lipidsenkende Therapie: Niacin, verschreibungspflichtiges Fischöl, Fibrate, Statine, Cholesterinabsorptionshemmer usw.; PCSK9-Inhibitoren erfordern 6 Monate Stabilität vor dem Screening);
5. Beim Screening: Leberfettgehalt (LFC) bewertet durch MRI-PDFF ≥8 % bei einigen Teilnehmern;
6. Kann therapeutische Lebensstilinterventionen gemäß lokalen Standards akzeptieren und stabilen Lebensstil während der gesamten Studienzeit aufrechterhalten, Alkoholkonsum und anstrengende Bewegung innerhalb von 48 Stunden vor jedem Besuch vermeiden.

Zusätzliche Einschlusskriterien für die doppelblinde Behandlungsperiode in Teil 2:

1. Erfüllt alle Einschlusskriterien und erfüllt keine Ausschlusskriterien während der Screening-Periode;
2. Unterzieht sich therapeutischer Lebensstilintervention während der Einleitungsperiode, hält stabilen Lebensstil aufrecht und wird vom Prüfer als fähig eingestuft, dem Protokoll zu folgen, um die Studienbehandlung zu erhalten und andere klinische Prüfungsverfahren abzuschließen;
3. Zwei TG-Tests während der Einleitungsperiode mit einem Intervall von ≥7 Tagen, wobei der Mittelwert der 2 TG-Werte 2,3 mmol/L (200 mg/dL) ≤ Nüchtern-TG < 11,3 mmol/L (1000 mg/dL) erfüllt;
4. Der letzte TG-Test liegt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosierung (D1).

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit aktuellen allergischen Erkrankungen, Allergiegeschichte gegen therapeutische oder diagnostische Proteinprodukte oder Allergie gegen zwei oder mehr Medikamente und/oder nicht-medikamentöse Faktoren;
2. Probanden mit Geschichte von malignen Tumoren (unabhängig vom Heilungsstatus, außer Basalzellkarzinom, Plattenepithel-Hautkrebs und Zervixkarzinom in situ);
3. Probanden mit positiven Ergebnissen für einen oder mehrere der folgenden: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab), humaner Immundefizienz-Virus-Antikörper (HIV-Ab) oder Serum-Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Ab) (wenn HBsAg positiv, muss auch HBV-DNA positiv sein; wenn HCV-Ab positiv, muss auch HCV-RNA positiv sein);
4. Probanden mit schwerem Trauma oder chirurgischer Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; oder Probanden, die planen, während der Versuchszeit eine Operation (einschließlich kosmetischer Chirurgie, Zahnchirurgie und Mundchirurgie usw.) zu unterziehen;
5. Probanden mit Körpergewichtsveränderung ≥5 % innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening (selbstberichtet) oder Verwendung anderer Medikamente/Behandlungen zur Gewichtsreduktion innerhalb von 1 Monat vor dem Screening oder geplant während der Studienzeit;
6. Probanden mit Geschichte von häufigen orthostatischen Hypotonie-Episoden innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
7. Probanden mit Geschichte von chronischer Pankreatitis oder akutem Pankreatitis-Anfall innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening;
8. Probanden mit Gallenblasengeschichte und Symptomen (wie: Gallengangsteine, multiple Gallenblasensteine usw., außer Cholezystektomie durchgeführt und ≥6 Monate seit Operation);
9. Probanden mit Alkoholkonsum >14 Einheiten pro Woche innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening (1 Alkoholeinheit = 360 mL Bier, 150 mL Wein oder 45 mL Spirituosen mit 40 % Alkoholgehalt) oder positiver Alkohol-Atemtest (bei Baseline);
10. Drogenabhängige oder Probanden, die weiche Drogen (z.B. Marihuana) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder harte Drogen (z.B. Kokain, Phencyclidin usw.) innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening verwendet haben, oder positives Drogenmissbrauch-Screening (Morphin, Ketamin, Tetrahydrocannabinolsäure, Methamphetamin, Methylendioxymethamphetamin, Kokain);
11. Probanden, die Produkte, die auf FGF21 abzielen, innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening verwendet haben, wie BIO89-100, DR10624 usw.;
12. Probanden mit Impfgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder planen, während der Versuchszeit geimpft zu werden;
13. Probanden, die an einer anderen klinischen Studie von Medikamenten oder medizinischen Geräten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening teilgenommen haben (außer denen, die keine Prüfpräparate/medizinischen Geräte verwendet haben); oder Probanden innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Medikaments (wenn 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats 3 Monate überschreiten);
14. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening Blut gespendet haben oder massiven Blutverlust (>400 mL, ausgenommen weibliche Menstruationsperiode) erlitten haben oder Bluttransfusion oder Blutprodukte erhalten haben, oder Probanden, die planen, während der Versuchszeit Blut zu spenden;
15. Probanden mit schwerer Infektion innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: schwere Lungenentzündung, Lungenabszess, Meningitis, Zellulitis usw., vom Prüfer als ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie eingestuft;
16. Probanden mit anstrengender Bewegung während der Versuchszeit oder signifikanten Veränderungen in Bewegung oder Ernährungsgewohnheiten;
17. Geschichte von Nadelphobie oder Blutphobie oder Unfähigkeit, Venenpunktion zu tolerieren;
18. Probanden mit Dermatitis oder abnormalen Hautzuständen an oder um die Verabreichungsstelle;
19. Probanden, die der Prüfer aus irgendeinem anderen Grund für ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie hält.

Zusätzliche Ausschlusskriterien in Teil 1:

1. Abnormale Vitalzeichen beim Screening in einem oder mehreren Parametern oder abnormales 12-Kanal-Elektrokardiogramm oder klinisch signifikante abnormale körperliche Untersuchungsbefunde;
2. Klinisch signifikante abnormale Laborbefunde, die folgende Kriterien erfüllen: Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Gesamtbilirubin (TBIL) >1,5×ULN; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 mL/min/1,73m²;
3. Vorliegen von schweren, progressiven oder unkontrollierten Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Immunsystem, endokrines System, hämatologisches System, Harnsystem, hepatobiliäres System, Atmungssystem, Nervensystem, psychiatrisches System, kardiovaskuläres System oder Verdauungssystemstörungen, die nach Einschätzung des Prüfers das Risiko für den Probanden durch die Teilnahme an dieser Studie erhöhen würden;
4. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten, rezeptfreien Medikamenten, traditionellen chinesischen Arzneimitteln oder pflanzlichen Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor dem Screening (je nachdem, was länger ist) (ausgenommen orale Kontrazeptiva, Paracetamol und Ibuprofen);
5. Rauchen von mehr als 5 Zigaretten pro Tag im Durchschnitt innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
6. Übermäßiger Konsum von Tee, Kaffee oder koffeinhaltigen Getränken innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening (mehr als 8 Tassen pro Tag der entsprechenden Getränke, 1 Tasse = 250 mL) oder Konsum von koffeinhaltigen Lebensmitteln oder Getränken (wie Kaffee, starker Tee, Schokolade, Cola usw.) innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosierung.

Zusätzliche Ausschlusskriterien in Teil 2:

1. Bekannte Diagnose von familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) (Fredrickson Typ I), Apolipoprotein-C-II-Mangel oder familiärer Dysbetalipoproteinämie (Fredrickson Typ III); oder starker Verdacht auf eine der oben genannten 3 Erkrankungen;
2. Körpergewichtsabnahme ≥5 % von der Screening-Periode bis vor Erhalt der doppelblinden Behandlung;
3. Klinisch signifikante 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Abnormalitäten beim Screening;
4. Klinisch signifikante abnormale Laborbefunde, die folgende Kriterien erfüllen: Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) >3,0×ULN, Gesamtbilirubin (TBIL) >2,0×ULN, Kreatinkinase (CK) >1,5×ULN; Kreatinin (Cr) >176 µmol/L und/oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 mL/min/1,73m²; Hämoglobin <110 g/L (Männer) oder <100 g/L (Frauen); Thrombozytenzahl (PLT) <60×10⁹/L; Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) <untere Grenze des Normalbereichs (LLN) oder >1,5×ULN; Serumamylase oder Lipase >2,0×ULN;
5. Typ-1-Diabetes mellitus; oder neu diagnostizierter Typ-2-Diabetes mellitus innerhalb von 3 Monaten; oder schlecht kontrollierter Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c ≥9,5 %); oder Typ-2-Diabetes mellitus mit schweren Komplikationen; oder Versäumnis, stabile Dosis von Blutzuckersenkern für ≥3 Monate vor dem Screening aufrechtzuerhalten;
6. Unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck beim Screening: Ruhe-Sitzsystolischer Blutdruck (SBP) ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥100 mmHg; oder Versäumnis, stabile Dosis von Antihypertensiva für ≥3 Monate vor dem Screening aufrechtzuerhalten;
7. Verwendung (≥3 Tage) anderer Medikamente, die die Blutfette signifikant beeinflussen, von 28 Tagen vor dem Screening durch die gesamte Versuchszeit (ausgenommen lipidsenkende Medikamente, die in Einschlusskriterium 4 spezifiziert sind), einschließlich traditioneller chinesischer Arzneimittel mit Statin-Komponenten und anderen Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln mit lipidsenkender Wirkung;
8. Vorliegen anderer schwerer, progressiver oder unkontrollierter Krankheiten zusätzlich zu T2DM, Bluthochdruck und Dyslipidämie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Immunsystem, endokrines System, hämatologisches System, Harnsystem, hepatobiliäres System, Atmungssystem, Nervensystem, psychiatrisches System, kardiovaskuläres System oder Verdauungssystemstörungen, die nach Einschätzung des Prüfers das Risiko für den Probanden durch die Teilnahme an dieser Studie erhöhen würden;
9. Probanden, die nach Einschätzung des Prüfers aufgrund von Begleiterkrankungen während der Studienzeit eine systemische Kortikosteroidtherapie benötigen oder die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening kontinuierliche oder kumulative systemische Kortikosteroidtherapie für mehr als 14 Tage erhalten haben (stabile Dosis inhalierte oder topische Kortikosteroide sind erlaubt);
10. Vorliegen von Kontraindikationen für MRT-Untersuchung oder Unfähigkeit, mit MRT-Untersuchung zusammenzuarbeiten;
11. New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz;
12. Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
13. Schwere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
14. Schwere Arrhythmie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
15. Geschichte von oder aktuelles nephrotisches Syndrom, schwere Lebererkrankung, Cushing-Syndrom oder andere Krankheiten, die die Blutfettspiegel signifikant beeinflussen;
16. Geschichte von oder aktuelle Hyperthyreose oder Hypothyreose.